Potenzieller endogener, immunologischer Schutzmechanismus uvealer Melanome durch Indoleamine 2,3-Dioxygenase

Zusammenfassung

Hintergrund: Aderhautmelanome sind die häufigsten intraokulären Tumore bei Erwachsenen und haben aufgrund ihrer Tendenz, frühzeitig hepatisch zu metastasieren, eine schlechte Prognose. Seit Kurzem ist bekannt, dass Indoleamin 2,3-Dioxygenase (IDO), als das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Degradation von L-Tryptophan zu L-Kynurenin, effektiv eine T-Zell-Abwehr durch L-Tryptophan-Abbau auslöst. Über eine Expression von IDO in Aderhaut-Melanom-Metastasen wurde bereits berichtet, jedoch gelang der direkte Nachweis einer IDO-Expression in nichtmetastasierten Aderhautmelanomen bisher noch nicht im Primärtumor. Material und Methoden: In vorliegender Arbeit wurden sechs humane uveale Melanom-Zelllinien hinsichtlich ihrer L-Kynurenin-Produktion untersucht und mittels einer modifizierten immunhistologischen Färbetechnik die Anfärbung von IDO in Aderhautmelanomen nachgewiesen. Ergebnisse: In allen untersuchten Zelllinien war eine basale IDO-induzierte Degradation von L-Tryptophan in L-Kynurenin nachweisbar. Unter Stimulation mit Interferon-γ konnte die Produktion von L-Kynurenin noch weiter gesteigert werden. Die Immunhistochemie konnte in allen untersuchten Präparaten eine deutliche Anfärbung von IDO innerhalb der Melanome zeigen. Schlussfolgerung: Bei der intratumoralen Expression von IDO kann es sich entsprechend um einen wichtigen, adaptiven Mechanismus handeln, welcher es Melanomzellen gestattet, eine T-Zell-abhängige Immun-Überwachung zu umgehen, sobald die Zellen metastasieren und vom Auge aus in nichtimmunologisch privilegierte Gewebe abwandern. Da prinzipiell eine kompetitive Hemmung des Enzyms IDO mittels 1-methyl-Tryptophan möglich ist, eröffnet sich auf diese Weise ein möglicher neuer therapeutischer Pfad.

Abstract

Background: Uveal melanomas are the most common intraocular tumours in the adult. Although they represent less than 1 % of all tumour cases, uveal melanomas are considerd to be rather aggressive due to early hepatic metastases. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is the principle enzyme in the degradation of the essential amino acid L-tryptophan to L-kynurenine. Materials and Methods: In this study, the L-kynurenine production of six uveal melanoma cell lines was examined and immunohistochemistry performed for detection of IDO expression within uveal melanomas. Results: In all the examined cell lines, a basal degradation of tryptophan to L-kynurenine was detectable. Supplementation with interferon-gamma could up-regulate this basal L-kynurenine production. The expression of IDO using immunohistochemistry was demonstrated within all examined tumours. Conclusions: The expression of IDO within the tumours may shed light on an important adaptive mechanism which allows the melanoma cells to escape T-cell-dependent immunosurveillance as soon as these cells metastise and enter non-immunologically privileged tissue. As competitive inhibition of IDO by 1-methyl-tryptophan is possible, a new therapeutic pathway might be available.

IDO - T-Zell-Inaktivierung - Indoleamine 2,3-Dioxygenase

IDO - T-cell inactivation - indoleamine 2,3-dioxygenase

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1 Beide Autoren, Nermin Serbecic und Sven Beutelspacher haben in gleichen Teilen bei der Erstellung des Manuskriptes mitgewirkt.