Adenylate Cyclase and the Search for New Compounds with the Clinical Profile of Lithium

Abstract

It is possible to evaluate the β-adrenergic receptor-adenylate cyclase complex in the human periphery by measuring the plasma cyclic AMP rise after adrenergic agonists. A clinical trial of the β₂ adrenergic agonist salbutamol in depression provided an opportunity to test whether adrenergic receptor subsensitivity does occur during clinical antidepressant treatment. After 1 and 3 weeks of oral salbutamol treatment, depression scores declined significantly in 11 depressed patients, while the plasma cyclic AMP response to i.v. salbutamol declined over 60%. The results support the concept that receptor sensitivity changes occur during human antidepressant therapy. Data are presented that Li, too, markedly reduces activity of β-adrenergic adenylate cyclase in humans. The effect was evaluated by studying the effect of Li at therapeutic serum concentrations on the plasma cyclic AMP response to subcutaneous epinephrine. The Li effect is specific, since the plasma cyclic AMP response to glucagon is not inhibited.
In rat cortical slices Li inhibition of noradrenaline-induced cyclic AMP accumulation is clearly demonstrable only at concentrations close to 2 mM Li. However, fresh human brain slices from edges of surgically-removed tumors show Li inhibition at 1 mM Li concentrations. These results imply that in brain as well as periphery, human noradrenergic adenylate cyclase is inhibited by therapeutic concentrations of Li. Demeclocyclin, a tetracycline-derived antibiotic, was found to inhibit noradrenaline-sensitive adenylate cyclase in rat cortical slices and to inhibit amphetamine-induced hyperactivity in rats in an open field. Clinical trials should search for new compounds with the clinical profile of Li.

Zusammenfassung

Der beta-adrenergische Rezeptoren/Adenylatzyklasekomplex ist erfaßbar durch Messung der Zunahme der Plasmakonzentration des zyklischen Adenosinmonophosphats nach Zuführung adrenerger Agonisten. Ein klinischer Versuch unter Verwendung des beta₂-adrenergen Agonisten Salbutamol bei Depression bot eine Gelegenheit, zu prüfen, ob während der klinischen Behandlung mit Antidepressiva tatsächlich eine adrenergische Rezeptoren-Subsensibilisierung eintritt. Nach 1 bzw. 3 Wochen oraler Verabreichung von Salbutamol fielen die Depressionswerte signifikant bei 11 Patienten mit Depression ab, während die Reaktion des zyklischen AMP im Plasma auf intravenös verabreichtes Salbutamol um mehr als 60% abfiel. Die Ergebnisse stützen die Annahme, daß während der Behandlung mit Antidepressiva Veränderungen der Sensibilität der Rezeptoren eintreten. Es werden Befunde mitgeteilt, wonach auch Lithium die Aktivität der beta-adrenergischen Adenylatzyklase im Menschen stark herabsetzt. Die Wirkung wurde durch eine Untersuchung der Wirkung von Lithium bei therapeutischen Serumkonzentrationen auf die Reaktion des zyklischen AMP auf subkutan verabreichtes Adrenalin festgestellt. Die Lithiumwirkung ist spezifisch, da die Reaktion des zyklischen AMP im Plasma auf Glukagon nicht gehemmt wird.
In Schnitten der Hirnrinde der Ratte läßt sich die Hemmung durch Lithium der noradrenalininduzierten zyklischen AMP-Akkumulation nur bei Konzentrationen nahe an 2 mM Li nachweisen. Eine Lithiumhemmung bei Konzentrationen von 1 mM Li zeigt sich jedoch an frischen Schnittpräparaten des menschlichen Gehirns, die den Randbezirken operativ entfernter Tumoren entstammen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß sowohl im Gehirn als auch in der Peripherie die noradrenergische Adenylatzyklase beim Menschen durch therapeutische Lithiumkonzentrationen gehemmt wird. Demeklozyklin, ein Antibiotikum in Gestalt eines Tetrazyklinderivats, wurde als Hemmer der noradrenalinempfindlichen Adenylatzyklase in Hirnrindenschnitten der Ratte und als Hemmer der amphetamininduzierten Hyperaktivität von Ratten im offenen Feldversuch ermittelt. Es sollten klinische Versuche zur Auffindung neuer Verbindungen mit dem klinischen Profil des Lithiums durchgeführt werden.