Receptor-mediated Regulation of 5-Hydroxytryptamine Metabolism:
Current Knowledge and Open Questions

Abstract

As demonstrated for the catecholamine system several receptor- mediated mechanisms appear to be involved in the regulation of serotonergic transmission, though regulatory processes of serotonergic transmission are less well investigated as compared with the catecholamine system.

One of the main homeostatic mechanisms appears to be neuronal feedback mediated by postsynaptic 5-HT receptors. The constituents of the neuronal feedback loop are unknown at present.

In addition to neuronal feedback, an autoreceptor-mediated feedback appears to exist. According to their localization, 5-HT autoreceptors can be subdivided into somatodendritic and presynaptic autoreceptors. Stimulation of somatodendritic 5-HT receptors leads to inhibition of the firing rate, and stimulation of presynaptic autoreceptors in vitro to inhibition of impulse-induced release of 5-HT.

Further to 5-HT receptors, other transmitter receptors appear to exist on presynaptic nerve terminals which may either inhibit or facilitate 5-HT release. The physiological significance of all these presynaptic receptors remains to be shown.

The evaluation of feedback mechanisms controlling 5-HT neurons is hampered by the fact that no selective central 5-HT antagonists are available at present. There is an urgent need for selective receptor antagonists for 5-HT autoreceptors as well as postsynaptic receptors. Binding studies have revealed at least two subtypes of 5-HT receptors, 5-HT₁ and 5-HT₂ receptors. Selective 5-HT₁ and 5-HT₂ agonists and antagonists are needed in order to characterize these receptors subtypes and to find their functional correlates.

Zusammenfassung

In ähnlicher Weise wie bereits für das Katecholamin-Transmittersystem nachgewiesen, scheinen auch bei der Regulierung des Serotoninmetabolismus mehrere rezeptorenvermittelte Mechanismen eine Rolle zu spielen, obwohl die regulatorischen Vorgänge bei Serotonin bisher weniger eingehend erforscht worden sind als bei Katecholaminen.

Einer der hauptsächlichen homöostatischen Mechanismen scheint der durch postsynaptische 5-HT-Rezeptoren vermittelte Feedback zu sein. Die Konstituenten der neuronalen Feedbackschleife sind aber noch unbekannt.

Neben dem neuronalen Feedback scheint es noch einen weiteren Feedback zu geben, bei dem die Autorezeptoren als Mediatoren fungieren. Je nach ihrer Lokalisation lassen sich 5-HT-Autorezeptoren in somatodendritische und präsynaptische Autorezeptoren unterteilen. Eine Stimulierung der somatodendritischen 5-HT-Rezeptoren bewirkt eine Inhibierung der Impulsauslösung, während eine Stimulierung der präsynaptischen Autorezeptoren in vitro zur Inhibierung der impulsinduzierten Ausschüttung von 5-HT führt. Außer den 5-HT-Rezeptoren scheinen andere Transmitter-Rezeptoren auf den präsynaptischen Nervenendigungen zu bestehen, welche die 5-HT-Ausschüttung entweder inhibieren oder verstärken können. Die physiologische Bedeutung dieser präsynaptischen Rezeptoren ist noch ungeklärt.

Eine Beurteilung der die 5-HT-Neuronen kontrollierenden Feedbackmechanismen wird dadurch erschwert, daß zur Zeit keine selektiven zentralen 5-HT-Antagonisten bekannt sind. Es besteht ein dringender Bedarf an selektiven Rezeptorantagonisten sowohl für 5-HT-Autorezeptoren als auch für postsynaptische Rezeptoren. Untersuchungen mit Rezeptorbindungstests haben mindestens zwei verschiedene Unterarten von 5-HT-Rezeptoren ergeben, nämlich 5-HT₁-und 5-HT₂-Rezeptoren. Zur Charakterisierung dieser beiden Rezeptorunterarten und zur Bestimmung ihrer funktionellen Korrelate werden selektive 5-HT₁-und S-HT₂-Agonisten und -Antagonisten benötigt.