Possible Nonlinear Pharmacokinetics of Desipramine after Once Daily Dosing

Abstract

Desipramine (DMI) plasma concentrations were measured in depressed outpatients treated with desipramine hydrochloride. Plasma level determinations were measured 24 hours after a single dose of DMI 50 mg, and then at weekly intervals thereafter while receiving once daily bedtime dosing with DMI 150 mg or 200 mg. The 24 hour DMI concentration was significantly, and rather closely correlated with steady state DMI levels (r = 0.74, p<.001) (prediction coefficient [ r² ] = 55%). However, steady state plasma levels of DMI were higher than would be predicted based upon prior studies which also examined the relationship between steady state and 24 hour desipramine plasma concentrations. We speculate that the single bedtime administration of DMI in the present study may have led to saturation of metabolic hepatic enzymes during the first pass of the drug through the liver. The possibility of nonlinear DMI pharmacokinetics may be of clinical importance to some patients receiving a single, daily, high dose of medication.

Zusammenfassung

Desipramin (DMI)-Plasmakonzentrationen wurden an ambulanten Patienten mit Depressionen gemessen, die mit Desipraminhydrochlorid behandelt wurden. Die Plasmakonzentrationen wurden 24 Stunden nach einer Einzeldosis von 50 mg gemessen und danach in einwöchigen Abständen bei einer täglich einmaligen Verabreichung von 150 bzw. 200 mg DMI vor dem Schlafengehen. Die DMI-Konzentrationen nach 24 Stunden korrelierten signifikant und recht eng mit den DMI-Konzentrationen im Gleichgewichts zustand (r = 0,74; p< 0.001) (Vorhersagekoeffizient [r² ] = 55%). Die DMI-Plasmakonzentrationen im Gleichgewichts zustand waren jedoch höher als nach voraufgegangenen Studien zu erwarten gewesen wäre, die ebenfalls die Beziehung zwischen dem Gleichgewichts zustand und den Desipramin-Plasmakonzentrationen nach 24 Stunden zum Gegenstand hatten. Wir vermuten, daß die tägliche DMI-Einzeldosis vor dem Zubettgehen in unserer gegenwärtigen Studie zu einer Sättigung der metabolisierenden Leberenzyme bereits während des ersten Durchgangs von DMI durch die Leber geführt hat. Die Möglichkeit einer nichtlinearen Pharmakokinetik des DMI könnte bei einigen Patienten klinisch bedeutsam sein, die täglich eine hohe Einzeldosis verabreicht erhalten.