Pharmacological and Behavioral Profile of Alpidem as an Anxiolytic

Abstract

Pharmacological and behavioral studies in mice and rats have shown that the imidazopyridine alpidem possesses anxiolytic activity with a profile which is substantially different from that of benzodiazepines. Thus, in mice, alpidem inhibited marble-burying behavior and enhanced feeding under stressful conditions, as did benzodiazepines; in contrast to these drugs, however, alpidem was inactive against shock-induced fighting and shock-suppressed exploration. In rats, alpidem exerted anticonflict activity in the punished drinking test, but failed to antagonize punishment-induced inhibition of operant behavior. Moreover, in rats trained to discriminate chlordiazepoxide from saline, alpidem did not produce a benzodiazepine-like interoceptive stimulus, Alpidem also produced anticonvulsant effects in a variety of tests sensitive to benzodiazepines. However, the order of potencies against convulsions induced by different convulsive agents was different from that of the benzodiazepines.

Alpidem decreased motor performance in the rotarod test and only produced a deficit in muscle strength at doses which were more than 20 times higher than the doses active in anxiolytic tests. Moreover, alpidem did not interfere with the acquisition of conditioned fear, except at very high doses, indicating a weak potential to impair memory. The effects of alpidem were antagonized by flumazenil, indicating that central omega receptors are involved in the action of this drug. The weak sedative effects of alpidem may be attributed to its low intrinsic activity, as demonstrated by its low efficacy in increasing latency to isoniazid-induced convulsions.

Zusammenfassung

Pharmakologische und Verhaltensstudien bei Mäusen und Ratten haben gezeigt, daß das Imidazopyridin Alpidem eine anxiolytische Wirksamkeit mit einem Wirkungsprofil besitzt, das sich grundlegend von dem der Benzodiazepine unterscheidet. Bei Mäusen hemmte Alpidem beispielsweise den Trieb, Murmeln zu horten, und verstärkte das Freßverhalten bei Streßzuständen, was auch die Benzodiazepine taten, dagegen blieb Alpidem unwirksam gegenüber schockinduziertem Kampfverhalten und schockunterdrücktem Erforschungsdrang, im Gegensastz zu der Wirkung der Benzodiazepine. Bei Ratten übte Alpidem eine Antikonfliktwirkung beim bestraften Trinktest aus, bewirkte jedoch keinen antogonistischen Effekt gegen bestrafungsinduzierte Hemmung des Verhaltens gegenüber operanten Interventionen. Außerdem erzeugte Alpidem bei Ratten, die gelernt hatten zwischen Chlordiazepoxid und Kochsalzlösung zu unterscheiden, keinen benzodiazepinähnlichen interozeptiven Reiz. Alpidem erzeugte auch antikonvulsivischeWirkungen in einer Reihe von Tests, die gegen Benzodiadepine empfindlich waren. Die Rangfolge der Wirkungsstärke gegen Konvulsionen, die durch verschiedene Kunvulsiva ausgelöst wurden, utnerschied sich von derjenigen der Benzodiazepine.

Alpidem setzte die motorische Bewegung beim- Rotastabtest herab und erzeugte ein Defizit der Muskelstärke erst bei Dosierungen, die um das 20fache über den anxiolytisch wirksamen Dosierungen lagen. Außerdem übte Alpidem bis zu sehr hohen Dosierungen keine Wirkung auf das Erlernen konditionierter Angst aus, was auf ein schwaches Potential hinsichtlich einer gedächtnishemmenden Wirkung hindeutet. Flumazenil zeigte einen Antagonismus gegen die Wirkungen von Alpidem, woraus geschlossen werden kann, daß der Wirkungsmechanismus von Alpidem mit zentralen Omegarezeptoren in Zusammenhang gebracht werden kann. Die schwach sedierende Wirkung des Alpidem kann auf seiner geringen Intrinsic Activity beruhen, wie sein niedriger Wirkungsgrad hinsichtlich einer Verlängerung der Latenz von isoniazidinduzierten Konvulsionen zeigt.