Pharmaco-EEG Profile of Maroxepine:

Abstract

This publication forms the third part of a critical evaluation of pharmaco-EEG applications as an instrument for assessing the profile of action of psychoactive drugs based on the trial results of three new psychoactive test substances: savoxepine, levoprotiline and maroxepine. - After the presentation, in Parts I (savoxepine) and II (levoprotiline), of trial substances for which compatible results were obtained in the pharmaco-EEG model and in the clinical studies, a case with descrepant and less predictive results has been presented, and on this basis the limitations of the pharmaco-EEG model in the evaluation of therapeutic efficacy are discussed. - The substance examined in this report, the tetracyclic dibenzoxepine derivative, maroxepine, produced prominent central effects in pharmacological studies which pointed to a bipolar profile of action, i. e., the EEG showed similarities both to antidepressants and antipsychotics. - The pharmaco-EEG effects of maroxepine were investigated in a randomised, double-blind study in 15 young healthy male subjects and compared with those of placebo and the reference substances, chlorpromazine and imipramine. The experimental design was a cross-over uncompleted block design with five consecutive trial days one week apart. - The pharmaco-EEG was recorded from the occipito-temporal and frontocentral regions before, 3 and 6h after application of 2.5 mg and 5.0 mg maroxepine, 75 mg chlorpromazine, 75 mg imipramine and placebo. The selected target variables for descriptive statistical evaluation were the Spectral Difference Index (SDI), the absolute and relative power values in seven predetermined frequency bands within the range 1,5 to 30.0 Hz, the dominant frequency (6.0 to 18.0 Hz) and the alpha slow-wave index (ASI). - The results show that maroxepine has a potent central nervous action and a strong sedative potential. The EEG effects consisted of a shift to the left of the relative power spectrum of the occipital lead, accompanied by an increase in the absolute beta power in the frontocentral region. Discriminative inspection of the profiles of EEG changes, induced by maroxepine and the reference drugs, revealed closer similarity of maroxepine with chlorpromazine than with imipramine. - Maroxepine showed vigilance-decreasing features like imipramine. This is one condition to be able to interfere with depressive illness. The underlying hypothesis is that depressive illness is based on affective and vigilance disturbance. - Maroxepine furthermore showed the typical neuroleptic-like shift from resting alpha to resting subalpha (theta^F band) which we assume related to the anti-productive properties of neuroleptics in schizophrenia. In addition, maroxepine caused an increase in frontocentral β-activity, which we believe is related to the positive effects of neuroleptics in defect symptomatology. - However, first early phase-II clinical studies in patients with depressive and schizophrenic symptomatology furnished no evidence that maroxepine is therapeutically effective. Unlike the acute effects it showed rather stimulating than sedative effects. Its pharmacological effects are evidently not coordinated and balanced in such a way as to provide a therapeutic advantage for the patient. Maroxepine thus illustrates very clearly the limitations of the pharmacological and of the pharmaco-EEG model in the prediction and assessment of the therapeutic efficacy of psychotropic drugs. The conclusion also might be that a substance showing something of everything might not be the best agent for the treatment of either depressive illness or schizophrenia.

Zusammenfassung

Der vorliegende Beitrag bildet den dritten Teil einer Bewertung des Pharmako-EEG als Meßinstrument zur prospektiven Analyse des Wirkprofils von Psychopharmaka auf der Basis der Prüfungsergebnisse von drei neu entwickelten psychoaktiven Prüfsubstanzen (Savoxepin, Levoprotilin, Maroxepin). Nachdem in den Teilen I (Savoxepin) und II (Levoprotilin) Substanzen vorgestellt wurden, für die im Pharmako-EEG-Modell und in klinischen Studien übereinstimmende Ergebnisse erzielt wurden, wird nunmehr ein Fall mit diskrepanten Ergebnissen dargestellt und auf dieser Basis die Grenzen des Pharmako-EEG-Modells bei der prospektiven Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit von Psychopharmaka diskutiert. - Die hier betrachtete Prüfsubstanz Maroxepin, ein tetrazyklisches Dibenzoxepin- Derivat, zeigte in pharmakologischen Studien ausgeprägte zentrale Effekte, die auf ein bipolares Wirkprofil mit sowohl antidepressiven als auch antipsychotischen Eigenschaften hindeuteten. - Die Wirkungen von Maroxepin auf der Ebene des Pharmako-EEG wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit einem fünffach Crossover- Design an 15 jungen, gesunden, männlichen Probanden untersucht und mit denen von Plazebo sowie Chlorpromazin und Imipramin verglichen. Die Gabe der Prüfsubstanzen erfolgte an fünf im Abstand von je einer Woche aufeinanderfolgenden Prüftagen. - Das Pharmako-EEG wurde zu den Zeitpunkten prä sowie 3 h und 6 h post applicationem von jeweils 2,5 mg und 5,0 mg Maroxepin, 75 mg Chlorpromazin, 75 mg Imipramin bzw. Plazebo von der Okzipital- und Frontozentralregion abgeleitet. Als Zielvariablen für die deskriptive Statistik waren Spectral Difference Index (SDI), absolute und relative Power in sieben vorgegebenen Frequenzbändern innerhalb des Frequenzbereiches 0,5 bis 30,0 Hz, dominante Frequenz (6,0-18,0 Hz) und Alpha-Slow-Wave-Index (ASI) gewählt. - Aus den Ergebnissen läßt sich ableiten, daß Maroxepin eine ZNS-aktive Substanz mit einem stark ausgeprägten sedativen Wirkpotential ist. Die EEG-Wirkungen beinhalten eine Linksverschiebung im Powerspektrum der okzipitalen Ableitung mit einer Vermehrung insbesondere der Anteile im Theta-Band. Weiterhin trat in der Frontozentralregion eine Zunahme der Beta-Power auf. Die EEG-Effekte waren denen von Chlorpromazin ähnlicher als denen von Imipramin. - Wenn man psychophysiologische Modellvorstellungen zugrunde legt, hätte Maroxepin sowohl ein Antidepressivum als auch ein Neuroleptikum werden können: ein Antidepressivum, weil es vigilanzverändernde Eigenschaften hat und somit ein Partialeffekt der therapeutischen Wirksamkeit von Antidepressiva in diesem Modell abgebildet wird; denn in der Vorstellungswelt der Psychophysiologen ist die depressive Erkrankung eine Störung auf der Befindlichkeits- wie der Vigilanzebene. Maroxepin zeigt die für Neuroleptika typische Verschiebung vom Ruhe-Alpha zum Ruhe-Subalpha (Theta^F-Band). Diese Eigenschaft ist unseres Erachtens eine gute psychophysiologische Voraussetzung für die antiproduktiven Wirkungen der Neuroleptika bei akuter Schizophrenie. Der frontozentrale Anstieg der Beta-Aktivität ist dagegen eine psychophysiologisch günstige Voraussetzung für die Wirkung auf Defektsymptomatik bei chronischer Schizophrenie. - Klinische Untersuchungen (Pilot, frühe Phase II) an einigen Patienten mit schizophrener und depressiver Symptomatik zeigten zwar deutlich zentrale Effekte auf, erbrachten jedoch keine Evidenz für eine therapeutisch nutzbare Wirksamkeit von Maroxepin. Offensichtlich sind hier die pharmakologischen Wirkungen nicht so koordiniert und balanciert, daß sie beim Patienten einen therapeutischen Vorteil bewirken. Von daher demonstriert Maroxepin sehr deutlich die Grenzen sowohl pharmakologischer Modelle als auch des Pharmako-EEG-Modells bei der Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit von Psychopharmaka. - Möglicherweise zeigen aber auch sowohl die pharmakologischen wie die Pharmako-EEG-Ergebnisse, daß eine Substanz, die chamäleonhaft viele Eigenschaften besitzt, nicht unbedingt das beste Therapeutikum weder für depressive Erkrankungen noch für Schizophrenien ist.