Effects of Moclobemide, a New Generation Reversible Mao-A Inhibitor, in a Novel Animal Model of Depression

Abstract

This study was designed to investigate the predictive validity of a recently described chronic mild-stressinduced anhedonia model of depression. In an intracranial self-stimulation (ICSS) paradigm, rats were allowed to selfstimulate in the ventral tegmental area. Stimulation frequency thresholds for ICSS responses were determined prior to, during, and after a 19-day period of exposure to a variety of mild, intermittent, unpredictable stressors. After nine days of mild stress, stimulation threshold was significantly increased, suggesting a gradual decrease in the rewarding properties of brain stimulation. This anhedonic state lasted throughout the stress period and slowly disappeared over a 10-day period after termination of the stress regimen. This stress-induced increase in ICSS threshold was not observed in rats that were stressed and concomitantly treated with the reversible inhibitor of monoamine oxidase type A (RIMA) moclobemide (20 mg / kg, b.i.d.). In nonstressed animals treated with vehicle or moclobemide, no significant change in ICSS occurred during the course of the experiment. These experimental results reinforce the value of this animal model with respect to its predictive and construct validity.

Zusammenfassung

Diese Studie prüft die prognostische Gültigkeit eines neuen Depressionsmodells, das auf einer durch wiederholten, milden Streß erzeugten Anhedonia beruht. In einem Hirn-Selbstreizungs-Paradigma konnten sich Ratten über eine Elektrode im ventralen Tegmentum elektrisch stimulieren. Die Frequenzschwellen wurden vor, während und nach einer 19 tägigen Periode gemessen, in der die Ratten verschiedenen kurzen, milden und unvorhergesehenen Streßbedingungen ausgesetzt wurden. Nach 9 Tagen milder Streßexposition war die Reizschwelle signifikant erhöht, was auf eine graduelle Abschwächung der Belohnungseigenschaften der Hirnreizung hindeutet. Dieser anhedonische Zustand dauerte während der ganzen Streßperiode und verschwand danach langsam während der nachfolgenden 10 Tage. Diese Streß-induzierte Reizschwellenerhöhung trat nicht auf, wenn die Tiere gleichzeitig mit dem reversiblen Monoaminoxidase-Hemmer des Typs A (RIMA) Moclobemid (20 mg / kg bid) behandelt wurden. Bei nicht gestreßten Tieren bewirkte Moclobemid keine signifikante Veränderung der Hirnselbstreizungsschwelle. Diese Versuchsergebnisse untermauern den Nutzen dieses Tiermodells im Hinblick auf seinen prognostischen Wert und seine Relevanz für die Depression.