Abstract
Tricyclic antidepressants revolutionized the treatment of depression. These results
and the monoamine-depleting effect of reserpine have contributed to the proposal that
an imbalance in monoamines is a causal factor in depression. Most antidepressants
act to concentrate monoamines in the synapse either by blocking metabolism via monoamine
oxidase or by inhibiting reuptake by plasma membrane transporters. We have used a
novel cDNA expression cloning strategy to isolate cDNAs for the antidepressant-sensitive
serotonin transporter and for a reserpine-sensitive vesicular monoamine transporter
which is critical for packaging serotonin, dopamine, norepinephrine, epinephrine and
histamine into synaptic vesicles and secretory granules. In addition, we have isolated
a dopamine transporter. The three papers summarized here describe the molecular characteristics
of three proteins critical for monoamine neurotransmission and which are targets for
antidepressant and psychostimulant drugs. The cloning of the serotonin and dopamine
transporters and of the CNS vesicular transporter provide new tools to examine how
post-translational and transcriptional regulation of these transporters effect uptake,
storage and release of monoamines in normal and disease states. In addition to providing
substrates for further drug discovery, isolation of human homologues should be useful
for assessing the possible genetic bases of depression.
Zusammenfassung
Die trizyklischen Antidepressiva haben die Behandlung der Depression revolutioniert.
Diese Tatsache und die monoaminvermindernde Wirkung des Reserpins haben zu der Ansicht
beigetragen, daß ein Monoamin-Ungleichgewicht ein kausaler Faktor bei Depression
sein könnte. Die meisten Antidepressiva bewirken eine Monoaminkonzentration in der
Synapse entweder durch Blockierung des Stoffweehsels mittels Monoaminoxidasen oder
durch Hemmung der Wiederaufnahme durch Plasmamembrantransporter. Wir verwendeten
eine neue Klonungsstrategie zur cDNA-Expression zwecks Isolierung der cDNA für den
für Antidepressiva empfindlichen Serotonintransporter und für einen reserpinsensiblen
vesikulären Monoamintransporter, der wichtig ist für die Einbringung von Serotonin,
Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin in die synaptischen Vesikel und sekretorischen
Granula. Außerdem haben wir einen Dopamintransporter isoliert. Die drei hier zusammengefaßten
Arbeiten beschreiben die molekularen Charakteristika dreier für die Monoamin Neurotransmission
wichtigen Proteine, welche Zielscheiben der Antidepressiva und Psychostimulantien
sind. Klonen der Serotonin- und Dopamintransporter eröffnet neue Möglichkeiten zur
Untersuchung der Wirkung einer post-translationalen und transkriptionalen Regulation
dieser Transporter auf die Aufnahme, Speicherung und Freisetzung der Monoamine bei
Gesunden und Kranken. Die Isolierung von Humanhomologen liefert nicht nur die Grundlagen
für eine weitere Entdekkung von Arzneimitteln, sondern wird sich auch als nützlich
erweisen hinsichtlich einer Bewertung möglicher genetischer Grundlagen der Depression.
