Regulation von NF-kB und Glukokortikoidrezeptor im chronischen Verlauf eines experimentellen Herpes Simplex Enzephalitis Modells

Die Herpes Simplex Enzephalitis (HSE) ist die häufigste sporadisch auftretende Virusenzephalitis. Aciclovir hemmt die Virusreplikation, beeinflusst jedoch nicht die Sekundärmechanismen, die für Langzeitschäden mitverantwortlich scheinen. Hierbei werden chronisch inflammatorische Mechanismen diskutiert. Nuclear factor kappa beta (NF-kB) steht als Transkriptionsfaktor im Zentrum inflammatorischer Antworten. Das Regulatorische Protein Inhibitory-Kappa-Beta (IkB) inaktiviert NF-kB. Der Glukokortikoidrezeptor (GR), ein funktioneller Antagonist NF-kB-Signalweges, hemmt die Expression von Entzündungsmediatoren und vermittelt die antiinflammatorische Wirkung der Glukokortikoide. Ziel unserer Arbeit war, im Langzeitverlauf der experimentellen HSE unter verschiedenen Therapieansätzen die Regulation von pro- und antiinflammatorischen Genen zu untersuchen. Dazu haben wir einen Real-Time-PCR-Ansatz verwendet und die Expression der NF-kB-Untereinheiten, p50 und p65, von IkB und des GR in vivo untersucht. Wir haben 38 Mäuse untersucht, davon wurden 32 mit je 2×105 pfu HSV-1 intranasal inokuliert und in 4 Gruppen eingeteilt: untherapiert Tiere; Aciclovir behandelte Tiere; Prednisolon behandelte Tiere und Kombinationstherapiegruppe (Aciclovir+Prednisolon). Die virale Transkriptionsaktivität wurde parallel mittels Nested-PCR gegen das virale Glykoprotein-D untersucht. Sechs Monate nach Inokulation wurde aus den Gehirnen der einzelnen Gruppen mRNA isoliert und die Expression der jeweiligen Transkriptionsfaktoren normiert gegen GAPDH untersucht. Die statistische Analyse erfolgte mit ANOVA und Bonferroni post-hoc. Wir konnten einen signifikanten Anstieg der Expression der NF-kB-p50-Untereinheit in den unbehandelten Tieren zeigen. Interessanterweise wurde diese Regulation in der Kombinationstherapie (Aciclovir+Prednisolon) supprimiert, nicht jedoch in den beiden Monotherapiegruppen. Auch die GR-mRNA wurde in der unbehandelten Gruppe hochreguliert, der Einfluss von Aciclovir zeigte eine nicht-signifikante antagonistische Tendenz auf die GR-Expression in infizierten Tieren. Die p65- und IkB-mRNA wurden nicht reguliert. Die Induktion von NF-kB in der chronischen Phase der HSE lassen eine Beteiligung des proinflammtorischen NF-kB-Signalweges als einen möglichen Pathomechanismus vermuten. Besonders interessant ist, dass diese Induktion durch die Kombinationstherapie supprimiert wird. Dies könnte ein möglicher antiviral-antiinflammatorischer Wirkmechanismus der Substanzen sein.