Geringes Interaktionspotenzial von Rotigotin (Neupro®)

Rotigotin wurde als transdermales System zur Behandlung des idiopathischen Parkinson Syndroms entwickelt. Da Parkinsonpatienten häufig eine Vielzahl von Medikamenten einnehmen, steigt das Risiko einer Arzneimittelinteraktion. Daher haben wir das Interaktionspotenzial von Rotigotin in Bezug auf das Cytochrom (CYP) P 450-System untersucht.

Untersucht wurde der CYP P 450-abhängige Metabolismus u.a. in vitro an humanen Lebermikrosomen, humanen Hepatocyten und an rekombinant exprimierten humanen CYP P 450 Enzymen (Mikrosomen aus Insektenzellen), in vivo an Leberproben von Cynomolgus Affen, die 12 Monate subkutan mit Rotigotin behandelt waren. An 12 gesunden Probanden wurde zudem der Effekt des unspezifischen Inhibitors Cimetidin auf das Pharmakokinetikprofil von Rotigotin untersucht. Dazu wurde die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Rotigotin unter Verabreichung von Rotigotin (Dosis 4mg/24h) allein oder unter einer Vorbehandlung mit 400mg Cimetidin, zweimal täglich, unter steady state Bedingungen ermittelt.

Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass Rotigotin über verschiedene Isoformen des CYP P 450-Systems metabolisiert wird. Eine selektive Inhibition von CYP-Isoformen schränkt den Metabolismus von Rotigotin in vitro nicht ein. Dies bestätigte sich durch die gleichzeitige Inkubation von Rotigotin und spezifischen CYP-Inhibitoren in humanen Lebermikrosompräparaten. Keiner der selektiven CYP-Inhibitoren verursachte eine extensive Inhibition des metabolischen Abbaus von Rotigotin. Die Plasmakonzentration von Rotigotin über die Zeit wurde nicht durch die Komedikation mit Cimetidin beeinflusst. Die Ratio für AUC und Cmax war nahe an 100% und das 90%ige Konfidenzintervall innerhalb der allgemein akzeptierten Bioequivalenzgrenzen (80–125%). Enzyminhibitions-Untersuchungen mit rekombinant exprimierten humanen P 450-Enzymen in vitro wiesen auf ein geringes Risiko für Interaktionen mit CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 in therapeutischen Rotigotin-Konzentrationen hin.

In therapeutischen Konzentrationen findet weder eine Hemmung noch eine Induktion der CYP P 450-Enzyme durch Rotigotin und seine Metaboliten statt. Die Komedikation mit einem nicht spezifischen CYP-Inhibitor zeigt keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin beim Menschen. Diese Daten weisen darauf hin, dass Rotigotin ein geringes Risiko für Interaktionen mit Medikamenten zeigt, die einen CYP P 450-abhängigen Metabolismus aufweisen.