Die Entdeckung einer weiteren Mutation (A121T) im kationischen Trypsinogen (PRSS1) zeigt einen neuen Phänotyp der hereditären Pankreatitis

Hintergrund: In der letzten Dekade wurden verschiedene genetische Risikofaktoren für die chronische Pankreatitis gefunden. Dabei wurde deutlich, dass die hereditäre Pankreatitis durch Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1) verursacht wird, wobei mit der R122H und N29I Mutation die beiden häufigsten genannt sind. Interessant ist, dass im Bereich der vermuteten Autolysestelle an der Position 122 weitere Mutationen (R122C und V123M) identifiziert wurden, die in einem ähnlichen Phänotyp resultierten. Wir berichten nun über eine weitere Familie mit einer Mutation in diesem Bereich des PRSS1 Gens (A121T), die sich in vielerlei Hinsicht von den bisher beschriebenen unterscheidet. Methoden: Blutproben der Familienmitglieder wurden für Mutationsanalysen des PRSS1 Gen gesammelt und mittels Light-Cycler analysiert. Darüber hinaus wurde eine mögliche mutationsbedingte Konformationsänderung mittels molekularem Modelling untersucht. Ergebnisse: Die Sequenzierung ergab eine neue Transition G zu A an Position 133279 der publizierten genomischen Sequenz (#U66061 GenBank). Die Mutation resultiert in einem Aminosäurenaustausch, Arginin durch Threonin, an Position 121 (A121T) des kationischen Trypsinogen. In der Familie konnten 5 weitere Mutationsträger identifiziert werden, obwohl nur ein Familienmitglied an einer chronischen Pankreatitis litt. Das molekulare Modelling der PRSS1 A121T Mutation deutet dabei auf eine verzögerte Autodegradation hin, vergleichbar der für die R122C Mutation bereits beschriebenen. Schlussfolgerung: Die Entdeckung der A121T Mutation betont erneut die Bedeutung der Region A121-R122-V123 des PRSS1 Gens als einen „hotspot“ in der Genese der hereditären Pankreatitis und der ihr assoziierten Trypsinogen-Mutationen. Die aus der A121T Mutation resultierende verzögerte Autodegradation wurde durch das molekulare Modelling bestätigt.

Keywords: Mutationen im PRSS1 Gen, chronische Pankreatitis