Entacapon verstärkt und verlängert die Dopamin-Freisetzung nach Gabe von L-DOPA in der unilateral 6-Hydroxydopamin-läsionierten Ratte

Hintergrund und Ziele: Die Therapie mit L-DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin, Levodopa) und einem peripher wirksamen Aminosäure-Decarboxilase-Hemmer (Benserazid, Carbidopa) spielt eine zentrale Rolle in der medikamentösen Behandlung von Parkinson-Syndromen. Der Zusatz des peripher wirksamen Katechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmers Entacapon verlängert die On-Zeiten und reduziert die Off-Zeiten einer L-DOPA-Therapie. Darüber hinaus sollte dies auch zu einem Hinausschieben des Auftretens der L-DOPA-induzierten Dyskinesien führen. Ziel dieser Studie war, den Effekt von Entacapon auf das L-DOPA-induzierte Drehverhalten und die striatale Dopamin-Freisetzung an der unilateral 6-Hydroxydopamin(6-OHDA)-läsionierten Ratte zu bestimmen.

Methoden: 40 männliche 6-OHDA-läsionierte Sprague-Dawley-Ratten (250–300g) wurden in 5 experimentelle Gruppen aufgeteilt. Die 1. Gruppe wurde zweimal täglich intraperitoneal (i.p.) mit 6,50mg/kg L-DOPA and 1,50mg/kg Benserazid für 2 Wochen behandelt. Die anderen Gruppen erhielten verschiedene Dosen L-DOPA (6,50, 4,25, 3,00 und 1,50mg/kg), 1,50mg/kg Benserazid und 10mg/kg Entacapon i.p. verabreicht. Das Drehverhalten wurde zu jedem Zeitpunkt nach der morgendlichen L-DOPA-Gabe bestimmt. Am 15. Tag wurde, nach dem den Ratten in das Striatum Stearat-modifizierte Grafitpasten-Elektroden implantiert wurden, die Dopamin-Freisetzung nach L-DOPA-Gabe chronoamperometrisch bestimmt.

Resultate und Diskussion: Ratten, die zusätzlich mit Entacapon behandelt wurden, zeigten eine Zunahme des L-DOPA-bedingten kontralateralen Drehverhaltens (Supersensitivierung als Hinweis für Dyskinesie-Induktion), das durch Reduktion der L-DOPA-Dosis wieder vermindert wurde. Die voltammetrischen Analysen ergaben, dass diese Zunahme mit einer erhöhten striatalen Dopamin-Freisetzung einhergeht. Weiterhin zeigten die Auswertungen dieser Analysen, dass Entacapon die Dopamin-Freisetzungskinetik nach einer L-DOPA-Gabe verlängert. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass durch eine zusätzliche Gabe von Entacapon die Einnahmefrequenz von L-DOPA reduziert und damit das Risiko für das Auftreten von L-DOPA-induzierten Dyskinesien vermindert werden sollte.

Diese Studie wurde durch einen Forschungszuschuss von Orion Pharma (Hamburg) unterstützt. Es gibt keine Interessenkonflikte.