Adrenerge Modulation zellulärer Immunfunktionen bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis

Hintergrund: Wir untersuchten die Effekte von Adrenorezeptoragonisten auf die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Splenozyten und Peritonealmakrophagen während verschiedener Stadien der experimentellen Autoimmunenzephalitis (EAE), einem etablierten Tiermodell der Enzephalomyelitis disseminata.

Methoden: Untersucht wurden Splenozyten und Peritonealmakrophagen von gesunden Ratten, und von Ratten mit EAE, im Schub und während Remission (n=6–8 pro Gruppe). Der β-Agonist Terbutalin, der α-1-Agonist Methoxamin, oder der α-2-Agonist UK-14304 wurden in Konzentrationen zwischen 10–6 und 10–9M mit dem T-Zell-Mitogen ConcavalinA (ConA) und Splenozytenkulturen, oder mit Lipopolysaccharid (LPS) und Makrophagenkulturen inkubiert. Wir bestimmten mittels ELISA Zytokinkonzentrationen (Tumor Nekrosefaktor-α (TNF-α) und Interferon-γ (IFN-γ)).

Ergebnisse: Unter β-adrenerger Aktivierung zeigte sich bei den LPS-stimulierten Makrophagen in allen Gruppen eine konzentrationsabhängige Verminderung der TNF-α-Expression mit einer maximalen Reduktion um 26.9±1.9%. UK-14304 verminderte bei in Remission befindlichen Ratten und bei Kontrolltieren konzentrationsabhängig die TNF-α-Produktion der Makrophagen, in der akuten Phase zeigte sich jedoch eine Resistenz gegenüber dieser α-2 vermittelten Suppression. Der α-1-Agonist Methoxamin beinflusste hingegen nicht die TNF-α-Produktion der Makrophagen.

Bei den ConA aktivierten Splenozyten zeigte sich unter β-Stimulation mit Terbutalin eine signifikante Verminderung der TNF-α-Produktion in allen Gruppen gleichermaßen, während die Inhibition der IFN-γ Expression bei EAE-Tieren während des Schubes und in Remission vermindert war. Demgegenüber fanden sich hier unter Stimulation mit α-Adrenergika keine Effekte auf die Zytokinproduktion.

Schlussfolgerungen: Die Sensitivität von Makrophagen gegenüber α-2-Stimulation ist während des Schubes der EAE vermindert, während der suppressive Effekt bei β-Stimulation erhalten bleibt. Ein gleichsinniger Effekt zeigt sich bei den Splenozyten. Allerdings wird hier die IFN-γ Produktion nach β-Stimulation bei EAE weniger effizient supprimiert. Diese Resistenz gegenüber β-adrenerger Inhibition der IFN-γ-Expression ist nicht durch eine verminderte adrenerge Signaltransduktion erklärbar, sondern wird über einen anderen Mechanismus beeinflusst, möglicher Weise auf dem Niveau von Transkriptionsfaktoren.