Die intrazelluläre Lokalisation des Tyrosinkinaserezeptors TrkB und seine Überexpression in neurogen atrophierten Muskelfasern

TrkB ist ein in verschiedenen Geweben (z.B. Neuronen, Astrozyten, Skelettmuskel) exprimierter spezifischer Rezeptor für die neurotrophen Faktoren BDNF und Neurotrophin 4 (NT-4). Neben einer tyrosinkinasehaltigen Isoform (FL) gibt es mindestens zwei weitere, trunkierte Isoformen (T1 und T2), deren Funktion weitgehend unbekannt ist. Es gibt Hinweise in der Literatur, dass TrkB in engem Zusammenhang mit Mitochondrienproliferation und auch Zelltod steht. Um diese Hypothesen weiter zu verfolgen, untersuchten wir die intrazelluläre Lokalisation des Rezeptors und zeigen hier, dass TrkB FL und T1 neben der seit langem bekannten Integration in die Zellmembran auch auf Mitochondrien lokalisiert ist. Dies wird anhand von fraktionierten Westernblots und Kolokalisationsstudien an verschiedenen Zelltypen und Mitoplasten nachgewiesen. Da NT-4 von Skelettmuskel und Motoneuronen gleichermaßen sezerniert wird und eine Signalübertragung zwischen beiden Systemen anzunehmen ist, untersuchten wir die Verteilung und Expression von NT-4 und TrkB in normalem und neurogen atrophiertem Skelettmuskel. Wir können mittels in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie zeigen, dass TrkB in atrophen Fasern mit Mitochondrienproliferation („Dark angulated fibers“) überexprimiert wird. NT-4-Protein wird vermehrt in diesen Fasern immunhistochemisch angefärbt, ohne dass seine mRNA vermehrt ist. Es ist daher anzunehmen, dass es in rezeptorgebundenem Zustand vorliegt. Die Folgen einer Überexpression von TrkB im Skelettmuskel sind unklar. Da der Isoform T1 in jüngster Vergangenheit eine Rolle bei der Regulation von Kalziumströmen zugesprochen wurde, wird ein möglicher Circulus vitiosus der Muskelfaserdegeneration beim neurogenen Umbau hypothetisiert.