Die PARK6-Form der Parkinson'schen Krankheit wird ausgelöst durch Mutationen in einer mitochondrialen Protein-Kinase

Die Parkinson'sche Krankheit (PD) ist die zweithäufigste Neurodegeneration bei Menschen und betrifft 1% der Bevölkerung im Alter von 65 Jahren. Auch wenn die Mehrzahl der Fälle sporadisch sind, so haben doch seltene Mendel-vererbte Krankheitsformen unser Verständnis der Krankheitsmechanismen bei Parkinson erweitert. Evidenz von Tiermodellen wie auch von Hirnautopsien deutet an, dass mitochondriale Dysfunktion eine zentrale Rolle in der Pathogenese von PD spielt.

In einer blutsverwandten sizilianischen Familie mit frühbeginnender PD hatten wir den PARK6 Locus auf eine 12.5 cM Region von Chromosom 1p36 kartiert. Zwei weitere Familien (eine aus Spanien und eine aus Zentralitalien) wurden seither zur PARK6 Region gekoppelt. Die Analyse kritischer Rekombinanten in der spanischen Familie ermöglichte uns die Eingrenzung des Kandidatenintervalls auf eine 2.8 Mb Region, wo etwa 40 Gene kodiert werden. Kandidatengene wurden in zwei affizierten Individuen von jeder Familie sequenziert, und priorisiert nach Expressionsmustern und wahrscheinlicher Funktion.

Zwei Mutationen in einer Proteinkinase wurden identifiziert, die mit PD in den drei gekoppelten Familien vererbt werden. Die zwei italienischen Familien haben einen Haplotyp gemeinsam und tragen dasselbe verfrühte Stop-Codon, während die spanische Familie eine nicht-konservative Missense-Mutation trägt. Die Trunkierungs-Mutation verändert nach Vorhersagen die Proteinstruktur dramatisch. Wild-typ und mutantes Protein wurden transient in einer neuronalen Zell-Linie überexprimiert, und die pathogene Rolle der Missense-Mutation bestätigt. Das Park6-Protein wurde in Mitochondrien lokalisiert, und eine Veränderung neuronaler Sensitivität auf zellulären Stress durch die Park6-Mutationen wurde festgestellt.

Somit ist erstmals eine Proteinkinase und ein mitochondriales Protein als direkte Ursache der Parkinson-Pathogenese bekannt. Die Charakterisierung des Park6-Proteins, seiner Substrate und der beteiligten zellulären Stoffwechselwege, wird sehr wichtig für das Verständnis der Mechanismen mitochondrialer Dysfunktion bei PD sein. Zudem könnten unsere Befunde zu neuen therapeutischen Perspektiven auf dem Feld der Neuroprotektion führen.