Aktuelle Dermatologie 2004; 30 - EV01
DOI: 10.1055/s-2004-832492

Konstitutive BRaf Aktivierung im Melanom: Konsequenzen für Prognose und Therapie

JC Becker 1
  • 1Dermatologie, Julius-Maximilians Universität, Würzburg

Die Entdeckung, dass in der Mehrzahl der gutartigen und bösartigen melanozytären Läsionen der Haut das Signaltransduktionsmolekül BRaf durch genetische Mutation konstitutiv aktiviert ist, führte zu einer Vielzahl von Arbeiten, welche die Konsequenzen dieser konstitutiven Aktivierung adressierten. Dabei zeigte sich auf klinischer Seite, dass der Mutationsstatus von BRaf in primären Melanomen keinen Einfluss auf das resultierende Überleben hat; im Gegenteil zeigte sich, dass das Rezidivfreie-Überleben für primäre Melanome mit der aktivierenden Mutation sogar verlängert war. Da durch Arbeiten mit anderen Mitgliedern der Raf-Familie bekannt war, dass die alleinige Aktivierung z.B. von CRaf nicht zwangsweise zur onkogenen Transformation führt, sondern z.T. zum Zellzyklus Arrest und Seneszenz, galt ein besonderer Augenmerk zusätzlichen zellulären Vorraussetzungen für eine Transformation von Zellen mit konsitutiv aktiven BRaf. Zu diesen ko-onkogenen Ereignissen gehören u.a. der funktionelle Verlust von p16 und p53, wobei letzteres z.T. indirekt durch ΔNp73 gehemmt wird. Es mehren sich die Hinweise, dass das Muster der in den Tumoren vorhandenen Veränderungen eine verbesserte Prognoseabschätzung erlaubt. Die Beobachtung, dass eine gezieltes Ausschalten von dem mutierten BRaf z.B. durch siRNA zur Proliferationshemmung oder gar Apoptose der betroffenen Tumorzellen führte, weckte die Hoffnung, dass die gezielten pharmakologischen Hemmung dieses pathologisch aktivierten Signaltransduktionswegs eine therapeutische Option darstellt. Verschiedene mehr oder weniger spezifische BRaf-Kinase-Inhibitoren befinden sich zur Zeit in klinischer Prüfung, wobei die bisherigen Ergebnisse bei der Behandlung des Melanoms als Monotherapie noch nicht die in dieses Therapiekonzept gestellten Erwartungen erfüllen konnten.