Ein alternativer Abl-Kinase-Inhibitor hemmt Imatinib-Resistenzmutationen des Bcr-Abl-Onkogens[1]

Hintergrund und Fragestellung: Der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib ist in der Therapie Philadelphia-positiver (Ph+) Leukämien wirksam. Für eine klinisch beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib sind häufig Mutationen der Bcr-Abl-Kinasedomäne verantwortlich. Es sollte untersucht werden, ob SKI-DV 2 - 43, ein alternativer Abl-Kinase-Inhibitor, Bcr-Abl-Resistenzmutationen inhibieren kann.

Methodik: In Anwesenheit von Imatinib oder des Pyrido-Pyrimidins SKI-DV 2 - 43 wurden Proliferationsmessungen mit murinen prä-B-Zelllinien (Ba/F3) durchgeführt, die Wildtyp oder mutiertes Bcr-Abl exprimieren.

Ergebnisse: Die Wildtyp-Bcr-Abl-exprimierende Zellinie wurde durch SKI-DV 2 - 43 wesentlich potenter gehemmt als durch Imatinib. Ebenso wurden einige der häufig bei Patienten mit Resistenz gegenüber Imatinib beobachteten Bcr-Abl-Punktmutationen durch SKI-DV 2 - 43 effizient gehemmt.

Folgerung: Alternative Abl-Kinase-Inhibitoren könnten in der Therapie Philadelphia-positiver Leukämien in Zukunft eine wichtige Bedeutung haben.

Background and objective: The tyrosinkinase inhibitor Imatinib is active in Philadelphia-positive (Ph+) leukemia. Mutations within the Bcr-Abl kinase domain represent the major cause for clinical resistance toward imatinib. We aimed to examine, whether the alternative Abl Kinaseinhibitor SKI-DV 2 - 43 may be capable of suppressing the growth of cells expressing mutant forms of Bcr-Abl.

Methods: The proliferation of cells expressing wild-type and mutant forms of Bcr-Abl was measured in the presence of imatinib or the pyrido-pyrimidine SKI-DV 2 - 43.

Results: The growth of a cell line expressing wild-type Bcr-Abl was suppressed with higher potency in the presence of SKI-DV 2 - 43 when compared to imatinib. Moreover, SKI-DV 2 - 43 effectively suppressed mutant forms of Bcr-Abl that cause imatinib resistance in patients.

Conclusion: Therefore, alternative Abl kinase inhibitors might play an important role in the future therapy of Philadelphia-positive leukemias.

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1 Diese Arbeit wurde unterstützt durch Fördermittel des BMBF, Nationales Genomforschungsnetz (Projekt Nr. 01-GS-0105 und 01-GS-0155). Die der Abb. 2 oben zu Grunde liegenden Daten wurden zum Teil veröffentlicht (16).