Differentielle Expression antimikrobieller Peptide und Regulation über Toll-like Rezeptoren bei infektiösen und nicht infektiösen Gastritiden

Einleitung & Ziel: Antimikrobielle Peptide sind als Effektormoleküle des angeborenen Immunsystems wichtige Bestandteile der gastrointestinalen Barrierefunktion. Eine Regulation erfolgt dabei möglicherweise nach Aktivierung membranständiger Toll-like Rezeptoren (TLRs). Ziel der Studie war es, die Expression unterschiedlicher antimikrobieller Peptide bei infektiösen und nicht-infektiösen Gastritiden systematisch zu charakterisieren sowie Mechanismen der Helicobacter pylori (Hp)-assoziierten Induktion zu klären. Methodik: Magenbiopsien wurden von 55 Patienten mit Gastritiden unterschiedlicher Ätiologie und Therapie gewonnen. AGS-Zellen wurden mit cagA- und vacA-positiven und negativen Hp-Stämmen inkubiert. Die Expression der antimikrobiellen Peptide wurde mittels real-time PCR quantifiziert. Die Charakterisierung intrazellulärer Signaltransduktionswege erfolgte im Western blot und nach selektiver Blockierung einzelner Kinasen. In-vitro Analysen erfolgten ferner nach Überexpression der TLR 2 und 4 sowie des akzessorischen Peptids MD–2. Ergebnisse: Die gastrale Mukosa exprimiert das humane b-Defensin 1 (hBD–1) konstitutiv, während die Expression von hBD–2 bei infektiösen und nicht-infektiösen Gastritiden induziert wird. Die Expression des a-Defensins 5 (HD–5) und des hBD–4 korreliert signifikant mit einer Infektion durch Hp. Die Expression der antimikrobiellen Peptide Rnase 7 und LL–37 werden bei Gesunden und Gastritiden unterschiedlicher Ätiologie gleichermaßen ohne Korrelation zur Infektion mit Hp detektiert. HD–6, hBD–3, hBD–5 und hBD–6 sind nicht nachzuweisen. AGS-Zellen exprimieren konstitutiv TLR2, 4 und 5 sowie hBD–1. Die Inkubation mit cagA- und vacA-positiven Hp, Lysaten dieser Organismen, nicht jedoch konditionierten Medien, induziert die Expression von HD–5, hBD–2 und hBD–4. Die Induktion wird über exprimierte TLRs, insbesondere 2, und die MAP Kinase ERK1/2, nicht jedoch p38 vermittelt. Schlussfolgerung: Antimikrobielle Peptide sind bei infektiösen und nicht-infektiösen Gastritiden des Menschen bedeutsam und werden differentiell exprimiert. Die Induktion dieser Abwehrmoleküle erfolgt direkt nach Kontakt von cagA- und vacA-positiven Hp mit den gastralen Epithelzellen, vermutlich nach Aktivierung von TLRs.

Key words

Gastritis - Helicobacter pylori - Toll-like Rezeptoren - angeborene Immunität - antimikrobielle Peptide