Differentielle Effekte einer PPARγ Aktivierung auf das Wachstum von Barrettkarzinomzellen in vitro und in vivo

Hintergrund: In vitro Daten deuten auf einen chemopräventiven Effekt einer pharmakologischen Aktivierung des nukleären Hormonrezeptors Peroxisomen Proliferator Activated Receptor (PPARγ) bei zahlreichen Tumoren hin. Unsere bisherigen Untersuchungen zur Rolle von PPARγ im Epithel des gastroösophagealen Übergangs haben eine Überexpression von PPARγ im Barrett-Ösophagus und Barrettkarzinom gezeigt. In dieser Arbeit untersuchten wir in vitro und in vivo die biologischen Effekte einer PPARγ Aktivierung auf Zellwachstum, Apoptose und Proliferation.

Methoden: Die Barrettkarzinomzelllinie OE33 wurde mit 30, 60, 90µM Pioglitazone (Pio) bzw. dem Vehikel DMSO als Kontrolle stimuliert. Parallel erfolgten Untersuchungen zur Zellproliferation, Apoptose und Zellzyklus. Zudem wurden OE33 Zellen in BALB/c nu/nu Mäuse (Nacktmäuse) subcutan injiziert. In einem Kurzzeit- (26 Tage) und einem Langzeitversuch (56 Tage) wurden die Tiere mit Actos® (Pioglitazone) oder Vehikel behandelt und das Tumorwachstum gemessen. Am Versuchsende wurden die Tumoren explantiert und Proliferationsrate sowie Apoptoserate bestimmt.

Ergebnisse: In vitro führte die PPARγ Stimulation zu einer dosis- und zeitabhängigen Reduktion der Zellmenge insbesondere aufgrund einer Zunahme der Apoptose. Eine Verminderung der Proliferation von OE33 Zellen wurde nur bei hoher Pioglitazonkonzentration beobachtet. Zellzyklusanalysen in OE33 Zellen zeigten eine Zunahme des prozentualen Anteils der G1 Phase. Im Gegensatz zu diesen in vitro Ergebnissen zeigten die in vivo Untersuchungen sowohl im Kurzzeit- als auch im Langzeitversuch eine Steigerung des Tumorwachstums der mit Actos® behandelten Tiere insbesondere durch eine deutliche Zunahme der Proliferation. Im Langzeitversuch fand sich zudem eine Hemmung der Apoptose.

Zusammenfassung: Die Ergebnisse unserer in vitro Untersuchungen decken sich mit der bisherigen Datenlage bei anderen Tumoren. Die unter PPARγ Aktivierung aufgetretene, unerwartete Tumorexpansion in unserem in vivo Tumormodell weist auf wesentlich komplexere Wirkmechanismen einer PPARγ Aktivierung in vivo als in vitro hin. Vor einem chemopräventiven Einsatz von PPARγ Liganden sollten die biologischen Effekte auf das Tumorwachstum in vivo besser charakterisiert werden.

Key words

Barrettkarzinom. - PPARgamma Barrett-Ösophagus