Der periphere Neuropeptidabbau wird durch die neutrale Endopeptidase (NEP) und nicht durch Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) vermittelt

Einleitung: Die Axonreflex-vermittelte Vasodilatation wird durch Neuropeptide (Calcitonin gene related peptide (CGRP), Substanz P (SP)) induziert. Die für den Abbau dieser Peptide verantwortlichen Enzyme sind noch nicht definiert. Eine Beteiligung der Neutralen Endopeptidase (NEP) und des Angiotensin Converting Enzymes (ACE) erscheint möglich. Diese Studie soll den Beitrag dieser Enzyme objektivieren, indem wir sie durch Applikation spezifischer Inhibitoren (NEP-Inhibitor: Phosphoramidon [P] 20%, ACE-Inhibitor: Captopril [C] 20%) blockierten und die Flarereaktion beobachteten.

Methoden: In die Studie wurden 8 Probanden (25.55±0.61 Jahre, 4 weiblich, 4 männlich) eingeschlossen und 3 Mal untersucht. In deren volare Unterarme wurden intrakutan 4 Mikrodialysemembranen (je zwei 7 und 20cm oberhalb des Handgelenks) mit eingearbeiteten Drähten zur Elektrostimulation (schrittweise ansteigend 0–20 mA, Digitimer) gelegt. Die Membranen wurden 1. mit NaCl proximal und distal, 2. mit P proximal und C distal und 3. mit einer Mischung aus P und C (M) proximal und C distal perfundiert. Die Freisetzung von CGRP wurde direkt durch Messung der CGRP-Konzentration im Mikrodialyse-Eluat mittels eines ELISA sowie indirekt durch die Analyse der Ausdehnung (Laser Doppler Flux, LDF) der Flare-Reaktion mittels eines Laser Doppler Imager (LDI, Moore Instruments, UK) bestimmt. Die Intensität der Flare-Reaktion wurde berechnet (Größe x LDF). Die statistische Analyse errechnete sich mittels MANOVA.

Ergebnisse: 1. Flaregröße und -intensität: Die 3 Substanzen haben signifikante Einflüsse auf die Entwicklung der Flareintensität (p<0.02, MANOVA) und Flaregröße (p<0.04, MANOVA). Signifikante Unterschiede zeigten sich in der Flareintensität zwischen der P und NaCl (p<0.01) und zwischen P und C (p<0.02). Im Vergleich der Perfusion von P mit NaCl wurde ein tendenziell größeres Flareareal unter P (p=0.059, MANOVA) und im Vergleich von C mit NaCl ein tendenziell kleineres Flareareal unter C (MANOVA, ns) beobachtet. Der Vergleich zwischen P und C zeigte einen signifikanten Unterschied mit einer Flarevergrößerung durch P (p<0.03). Die Perfusion mit M zeigte keine signifikanten Veränderungen (ns, MANOVA). 2. LDF: Der LDF der neurogenen Flarereaktion zeigte keinerlei signifikanten Veränderungen. 3. CGRP ELISA: Nur in den Mikrodialyseproben, welche mit P perfundiert waren, konnte CGRP nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Die Applikation des NEP-Inhibitors P führt zu einer signifikanten Vergrößerung des Flares und CGRP konnte im Eluat nur nach P-Applikation gemessen werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die NEP ein entscheidendes Enzym für den Neuropeptidabbau ist. Die Hemmung des ACE hingegen intensiviert den Neuropeptid-Umsatz, möglicherweise durch Gegenregulationsmechanismen.