Humane LITH-Gene: Haplotypen der ABCG5/G8 Gene des kanalikulären Cholesterintransporters sind mit der Cholecystolithiasis assoziiert

Durch Genomanalysen in Mausinzuchtstämmen konnten pathophysiologisch relevante Genloci für die Gallensteinentstehung identifziert werden (1). Zu den lithogenen (Lith) Kandidatengenen gehören die benachbarten Gene ABCG5 und ABCG8, die das Transportprotein zur hepatobiliären Sekretion von Cholesterin und intestinalen Elimination neutraler Pflanzensterole kodieren (2). Ziel dieser Studie war es, die orthologen humanen Gene auf eine Assoziation mit dem Auftreten der Cholecystolithiasis hin zu untersuchen. Methodik: 184 deutsche und 81 mexikanische Gallensteinträger sowie 265 nach Alter und Geschlecht gematchte Kontrollprobanden wurden für den nicht synonymen ABCG5 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) C1810G sowie die ebenfalls nicht synonymen ABCG8 SNPs G55G, A161G, C1199A und C1895T mittels 5'-Nuclease-Assay und Fluoreszenzdetektion genotypisiert. Aus den Diplotypen der Patienten wurden mittels Phase-Algorithmus die charakteristischen SNP-Kombinationen (Haplotypen) rekonstruiert. Ergebnisse: Alle SNPs lagen im Hardy-Weinberg-Äquilibrium, und in beiden Kollektiven wurden ähnliche Allel-Frequenzen detektiert. Es konnten 7häufige (Prävalenz >5%) Haplotypen bestimmt werden, die in Deutschland und Mexiko auftraten. Der dritthäufigste Haplotyp ABCG5/G8_3 ist im deutschen und im mexikanischen Patientenkollektiv signifikant (P <0,05) mit dem Auftreten von Gallensteinen assoziiert (Prävalenz ABCG5/G8_3: Deutschland: 18,2% Steinträger vs. 13,3% Kontrollprobanden; Mexiko: 20,2% Steinträger vs. 10,5% Kontrollprobanden). Schlussfolgerungen: (1) Diese Studie konnte erstmals eine Assoziation zwischen einem häufigen Haplotypen eines potenziellen humanen LITH-Gens und der Cholecystolithiasis zeigen und zudem in einem zweiten unabhängigen Kollektiv bestätigen. (2) Die Relevanz der Assoziation wird dadurch unterstrichen, dass der ABCG8 SNP (C1199A), der diesen Haplotypen charakterisiert, im Sinne einer Gain of Function-Mutation die Plasmakonzentrationen neutraler Pflanzensterole vermindert. (3) Die Ergebnisse der Haplotypanalyse weisen darauf hin, dass lithogene Allele der Cholesterintransporter-Gene ABCG5/G8 einen Risikofaktor für die Cholecystolithiasis beim Menschen darstellen.

References

(1) Gastroenterology 2001;120:221-238 (2) Gastroenterology 2003;125:868-881