Management von Familien mit einem multiplen endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 in Assoziation mit seltenen Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens

Zusammenfassung

Hintergrund: Heterozygote Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens sind die genetische Grundlage für das MEN2-Syndrom. Diese Studie analysiert Familien mit seltenen Mutationen der Codons 790/791, die nicht die Aminosäure Cystein betreffen. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation und das therapeutische Management werden diskutiert. Methodik und Patienten: Mittels direkter DNA-Sequenzierung wurden 45 Patienten mit einem scheinbar sporadischen MTC hinsichtlich einer Keimbahnmutation im RET untersucht. Die Familienangehörigen der identifizierten Indexpatienten unterzogen sich der prädiktiven genetischen Diagnostik. Genträger wurden klinisch und laborchemisch untersucht und prophylaktisch thyreoidektomiert. Ergebnisse: Fünf Indexpatienten wurden identifiziert. Drei Patienten trugen die Mutation L790F und bei einem Patient ließ sich die Mutation Y791F nachweisen. Die histologische Untersuchung der Schilddrüsenpräparate der prophylaktisch thyreoidektomierten vier L790F-Genträger ergab zweimal ein MTC und zweimal eine C-Zellhyperplasie. Der Y791F-Genträger hatte einen normalen histologischen Befund. Schlussfolgerungen: Unsere Beobachtungen bestätigen Daten aus der Literatur, die darauf hinweisen, dass Codon-790/791- Mutationen eine unterschiedliche Penetranz aufweisen. Die prophylaktische Thyreoidektomie im Kindesalter ist für Codon-790-Genträger zu empfehlen. Dagegen sollte entsprechend aktueller Studien bei Codon-791-Genträgern die Indikation zur prophylaktischen Thyreoidektomie in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf gestellt werden.

Abstract

Introduction: Heredity of MEN2 syndromes is caused by a heterozygous germline mutation in the RET proto-oncogene. This study describes families with rare noncysteine codon 790/791 mutations and discusses the genotype-phenotype correlation plus the therapeutic options. Patients and methods: Forty-five patients with a putative sporadic MTC were screened for RET germline mutations by direct DNA sequencing. Family members of identified index cases underwent genetic analysis. Gene carriers were examined clinically and biochemicaly and underwent prophylactic thyroidectomy. Results: Five index patients were identified. In the kindreds three L790F and one Y791F carriers were detected. The thyroid gland histology of L790F carriers revealed MTC in 2 patients and C-cell hyperplasia in 2 additional patients. The Y791F carrier had a normal histology. Conclusions: Codon 790/791 mutations had diverse penetrance: prophylactic thyreoidectomy in children is a justifiable approach for codon 790 mutation carriers, but should depend on the clinical course of codon 791 carriers.

Mutation - RET-Protoonkogen - Endokrinologie - Prophylaxe - Chirurgie

Mutation - RET Proto-oncogene - endocrinology - prophylaxis - surgery

Literatur

• 1 Bachmann K-D, Bartram C R, Chang-Claude J, Fonatsch Ch, Propping P. Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen.  Deutsches Ärzteblatt. 1998;  95 B1120-B1127
• 2 Baloh R H, Tansey M G, Lampe P A, Fahrner T J, Enomoto H, Simburger K S, Leitner M L, Araki T, Johnson E M, Milbrandt J. Artemin, a novel member of the GDNF ligand family, supports peripheral and central neurons and signals through the GFRα3-RET receptor complex.  Neuron. 1998;  21 1291-1302
• 3 Berndt I, Reuter M, Saller B, Frank-Raue K, Groth P, Grußendorf M, Raue F, Ritter M, Höppner W. A new Hot spot for mutations in the RET Protooncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2 A.  J Clin Endocrinol Metab. 1998;  83 770-774
• 4 Bolino A, Schuffenecker I, Luo Y, Seri M, Silengo M, Tocco T, Chabrier G, Houdet C, Murat A, Schlumberger M, Tourniaire J, Lenoir G M, Romeo G. RET mutations in exons 13 and 14 of FMTC patients.  Oncogene. 1995;  10 2415-2419
• 5 Borrello M G, Smith D P, Pasini B, Bongarzone I, Greco A, Lorenzo M J, Arighi E, Miranda C, Eng C, Alberti L, Bocciardi R, Mondellini P, Scopsi L, Romeo G, Ponder B AJ, Pierotti M A. RET activation by germline MEN2A and MEN2B mutations.  Oncogene. 1995;  11 2419-2427
• 6 Brandi M L, Gagel R F, Angeli A, Bilezikian J P, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri R G, Libroia A, Lips C JM, Lombardi G, Manelli M, Pacini F, Ponder B AJ, Raue F, Skogseid B, Tamburano G, Thakker R V, Thompson N W, Tomasetti P, Tonelli F, Wells S A, Marx S J. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 5658-5671
• 7 Ceccherini I, Hofstra R MW, Luo Y, Stulp R P, Barone V, Stelwagen T, Bocciardi R, Nijveen H, Bolino A, Seri M, Ronchetto P, Pasini B, Bozzano M, Buys C HCM, Romeo G. DNA polymorphisms and conditions for SSCP analysis of the 20 exons of the ret proto-oncogene.  Oncogene. 1994;  9 3025-3029
• 8 Dralle H, Gimm O, Simon D, Frank-Raue K, Görtz G, Niederle B, Wahl R A, Koch B, Walgenbach S, Hampel R, Ritter M M, Spelsberg F, Heiss A, Hinze R, Höppner W. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian Experiance.  World J Surg. 1998;  22 744-751
• 9 Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson K M, Toshima K, Laimore T C, Howe J R, Moley J F, Goodfellow P, Wells S A. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN2A and FMTC.  Hum Mol Genet. 1993;  2 851-856
• 10 Eng C h, Mulligan L M. Mutation of the RET Proto-Oncogene in the Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 Syndromes, Related Sporadic Tumours, and Hirschsprung Disease.  Hum Mutat. 1997;  9 97-109
• 11 Fitze G, Schreiber M, Kuhlisch E, Schackert H K, Roesner D. Association of RET protooncogene codon 45 polymorphism with Hirschsprung disease.  Am J Hum Genet. 1999;  65 1469-1473
• 12 Fitze G, Cramer J, Ziegler A, Schierz M, Schreiber M, Kuhlisch E, Roesner D, Schackert H K. Association between c135G/A genotypes and RET proto-oncogene germline mutations and phenotype of Hirschsprung's disease.  Lancet. 2002;  359 1200-1205
• 13 Gimm O, Dralle H. C-cell cancer - prevention and treatment.  Langenbecks Arch Surg. 1999;  384 16-23
• 14 Hinze R, Holzhausen H J, Gimm O, Dralle H, Rath F-W. Primary heredity medullary thyroid carcinoma - C-cell morphology and correlation with preoperative calcitonin levels.  Virchows Arch. 1998;  433 203-208
• 15 Hofstra R M, Landsvater R M, Ceccherini I, Stulp R P, Stelwagen T, Luo Y, Pasini B, Höppener J WM, Ploos van Amstel H K, Romeo G, Lips C JM, Buys C HCM. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma.  Nature. 1994;  367 375-376
• 16 Hotz H G, Runkel N SF, Frank-Raue K, Raue F, Buhr H J. Prophylactic thyroidectomy in MEN IIA: does the calcitonin level correlate with tumor spread?.  Langenbecks Arch Surg. 1998;  383 170-173
• 17 Huang S C, Koch C A, Vortmeyer A O, Pack S D, Lichtenauer D U, Mannan P, Lubensky I A, Chrousos G P, Gagel R F, Pacak K, Zhuang Z. Duplication of the mutant RET allele in trisomy 10 or loss of the wild-type allele in multiple enocrine neoplasia type 2-associated pheochromocytoma.  Cancer Res. 2000;  60 6223-6226
• 18 Kotzbauer P T, Lampe P A, Heuckeroth R O, Golden J P, Creedom D J, Johnson E M, Milbrandt J. Neurturin, a relative of glial cell line-derived neurotrophic factor.  Nature. 1996;  384 467-470
• 19 Lin L F, Doferty D H, Lile J D, Bektesh S, Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons.  Science. 1993;  260 1130-1132
• 20 Machens A, Gimm O, Hinze R, Höppner W, Boehm B O, Dralle H. et al . Genotype-phenotype correlation in hereditary medullary thyroid carcinoma: Oncological features and biochemical properties.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 1104-1109
• 21 Marsh D J, McDowall D, Hyland V J, Andrew S D, Schnitzler M, Gaskin E L, Nevell D F, Diamond T, Delbridge L, Clifton-Bligh P, Robinson B G. The identification of false-positive response to the pentagastrin stimulation test in RET mutation negative members of MEN2A families.  Clin Endocrinol. 1996;  44 213-220
• 22 Marsh D J, Andrew S D, Eng C, Learoyd D L, Capes A G, Pojer R, Richardson A-L, Houghton C, Mulligan L M, Ponder B AJ, Robinson B G. Germline and somatic mutations in an Oncogene: RET mutations in inherited medullary thyroid carcinoma.  Cancer Res. 1996;  56 1241-1243
• 23 Mulligan L M, Kwok J BJ, Healey C S, Elsdon M J, Eng C, Gardner E, Love D R, Clayton D, Mole S E, Moore J K, Papi L, Ponder M A, Telenius H, Tunnacliffe A, Ponder B AJ. Germline mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 A.  Nature. 1993;  363 458-460
• 24 Mulligan L M, Eng C, Attie T, Lyonnet S, Marsh D, Hyland V J, Robinson B G, Frilling A, Verellen-Dumoulin C, Safar A, Venter D J, Munnich A, Ponder B AJ. Diverse phenotype associated with exon 10 mutations of the RET proto-oncogene.  Hum Mol Genet. 1994;  3 2163-2167
• 25 Mulligan L M, Eng C h, Healey C S, Clayton D, Kwok J BJ, Gardner E, Ponder M A, Frilling A, Jackson C E, Lehnert H, Neumann H PH, Thibodeau S N, Ponder B AJ. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN2A and FMTC.  Nature Genet. 1994;  6 70-74
• 26 Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, Franc S, Chabrier G, Baldet L, Maes B, Savagner F, Giraud S, Bezieau S, Kottler M L, Morange S, Conte-Devolx B. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: Phenotype-genotype relationship in a large series of patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 3747-3753
• 27 Pasini A, Geneste O, Legrand P, Schlumberger M, Rossel M, Fournier L, Rudkin B B, Schuffenecker I, Lenoir G M, Billaud M. Oncogenic activation of RET by two distinct FMTC mutations affecting the tyrosine kinase domain.  Oncogene. 1997;  15 393-402
• 28 Röher H D, Simon D, Goretzki P E, Höppner W, Lederbogen S, Seppel T. Die prophylaktische Radikaloperation des C-Zell-Karzinoms beim MEN-II-Syndrom auf der Grundlage des genetischen Screening.  Chirurg. 1995;  66 1196-1202
• 29 Santoro M, Carlomagno F, Romano A, Bottaro D P, Dathan N A, Grieco M, Fusco A, Vecchio G, Matoskova B, Kraus M H, Di Fiore P P. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B.  Science. 1995;  267 381-383
• 30 Schuffenecker I, Ginet N, Goldgar D, Eng C, Chambe B, Boneu A, Houdent C, Pallo D, Schlumberger M, Thivolet C, Lenoir G M. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2A and familial medullary thyroid carcinoma. Le Groupe d'Etude des Tumeurs a Calcitonine.  Am J Hum Genet. 1997;  60 233-237
• 31 Seri M, Yin L, Barone V, Bolino A, Celli I, Bocciardi R, Pasini B, Ceccherini I, Lerone M, Kristofferson U, Larsson L T, Casasa J M, Cass D T, Abramowicz M J, Vanderwinden J M, Kravcenkiene I, Baric I, Silengo M, Martuciello G, Romeo G. Frequency of RET mutations in long- and short-segment Hirschsprung disease.  Hum Mutat. 1997;  9 243-249
• 32 Trupp M, Arenas E, Fainzilber M, Nilsson A-S, Sleber B-A, Grigoriou M, Kilkenny C, Salazar-Grueso E, Pachnis V, Arumae U, Sariola H, Saarma M, Ibanez C F. Functional receptor for GDNF encoded by the c-RET proto-oncogene.  Nature. 1996;  381 785-789
• 33 Wells S A, Chi D D, Toshima D, Dehner L P, Coffin C M, Darton B, Ivanovitch J L, DeBenedetti M K, Dilley W G, Moley J F, Norton J A, Donis-Keller H. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2 A.  Ann Surg. 1994;  200 237-250