Der Einfluss verschiedener in der Intensivmedizin adjuvant eingesetzter Medikamente auf
die Monozyten-Chemotaxis

Zusammenfassung

Ziel der Studie: Monozyten spielen in allen Phasen sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten Immunantwort eine wichtige Rolle. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir den Einfluss verschiedener in der Intensivmedizin verwandter Medikamente (Omeprazol, Ranitidin, Kaliumcanrenoat, Furosemid, Clonidin, Verapamil und Metamizol) auf die Monozyten-Chemotaxis in vitro. Dabei wurden die 0,1fachen, 1fachen und 10fachen Konzentrationen, die nach einer klinisch wirksamen Bolusgabe der jeweiligen Medikamente im Serum nachweisbar sind, getestet. Methodik: Mittels Zentrifugation wurden mononukleäre Zellen aus venösen Blutproben, welche von 10 gesunden Freiwilligen gewonnen worden waren, isoliert. Mit einer Mikro-Chemotaxis-Kammer wurde die Monozyten-Chemotaxis bestimmt. Als Chemotaxin diente N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin. Ergebnisse: Omeprazol, Ranitidin und Kaliumcanrenoat beeinflussten die Monozyten-Chemotaxis nicht. Während die 10fachen Konzentrationen der klinisch wirksamen Serumkonzentrationen von Furosemid und Verapamil eine signifikante Hemmung verursachten, stimulierten die 10fachen Konzentrationen der klinisch wirksamen Serumkonzentrationen von Clonidin und Metamizol die Monozyten-Beweglichkeit. Schlussfolgerung: Klinisch relevante Konzentrationen der getesteten Medikamente veränderten in vitro die Monozyten-Chemotaxis nicht. Zehnfache Konzentrationen der klinisch wirksamen Serumkonzentrationen, welche in vivo durch Arzneimittel-Interaktionen, Kumulation, veränderte Elimination oder versehentliche Überdosierung auftreten können, verursachten jedoch eine Hemmung (Furosemid, Verapamil) beziehungsweise eine Stimulation (Clonidin, Metamizol). Eine In-vitro-Arbeit lässt in keinem Fall einen direkten Schluss auf klinische Zusammenhänge zu. Unsere Studie stellt jedoch eine Anregung dar, sich in intensivmedizinischen Untersuchungen mit dem Einfluss von Medikamenten auf die Funktionen der Monozyten zu befassen, zumal diesen Zellen bezüglich der Sepsis eine wichtige prognostische Bedeutung zukommt.

Abstract

Objective: Monocytes play an important part in all phases of both humoral and cell-mediated immune responses. In our study, we examined the influence of various drugs used in intensive care (omeprazole, ranitidine, potassium canrenoate, furosemide, clonidine, verapamil, and metamizole) on monocyte chemotaxis in vitro. The 0,1fold, 1fold, and 10fold concentrations, which are detectable in serum after a clinically efficacious bolus injection of the respective drug, were tested. Methods: Using centrifugation, mononuclear cells were isolated from venous blood samples obtained from 10 healthy volunteers. Monocyte chemotaxis was determined by means of a microchemotaxis chamber. N-formyl-methionylleucylphenylalanine served as chemoattractant. Results: Omeprazole, ranitidine, and potassium canrenoate did not influence monocyte chemotaxis. While the 10fold concentrations of the clinically efficacious serum concentrations of furosemide and verapamil caused a significant inhibition, the 10fold concentrations of the clinically efficacious serum concentrations of clonidine and metamizole significantly stimulated monocyte motility. Conclusion: Clinically relevant concentrations of the drugs tested did not alter monocyte chemotaxis in vitro. However, 10fold concentrations of the clinically efficacious serum concentrations, which might occur in vivo due to drug interaction, cumulation, altered elimination, or accidental overdose, caused an inhibition (furosemide, verapamil) or a stimulation (clonidine, metamizole). An in vitro investigation does never permit to jump to clinical conclusions. However, our study gives impulses to conduct intensive care examinations concerning the influence of drugs on monocyte functions particularly since these cells are of great prognostical importance regarding sepsis.

Schlüsselwörter

Intensivmedizin - Medikamente - Monozyten - Chemotaxis

Key words

Intensive care - Pharmaceutical preparations - Monocytes - Chemotaxis

Literatur

• 1 Sperber K. Mononuclear phagocytic cells. In: Sigal LH, Ron Y Immunology and Inflammation. Basic Mechanisms and Clinical Consequences. New York: McGraw-Hill 1994
• 2 Anderson W L. Immunology. Madison:. Fence Creek Publishing 1999
• 3 Heagy W, Hansen C, Nieman K, Cohen M, Richardson C, Rodriguez J L, West M A. Impaired ex vivo lipopolysaccharide-stimulated whole blood tumor necrosis factor production may identify "septic" intensive care unit patients.  Shock. 2000;  14 271-276
• 4 Reinke P, Volk H D. Diagnostic and predictive value of an immune monitoring program for complications after kidney transplantation.  Urol Int. 1992;  49 69-75
• 5 Allen M L, Peters M J, Goldman A, Elliott M, James I, Callard R, Klein N J. Early postoperative monocyte deactivation predicts systemic inflammation and prolonged stay in pediatric cardiac intensive care.  Crit Care Med. 2002;  30 1140-1145
• 6 Saenz J J, Izura J J, Manrique A, Sala F, Gaminde I. Early prognosis in severe sepsis via analyzing the monocyte immunophenotype.  Intensive Care Med. 2001;  27 970-977
• 7 Weiss M, Fischer G, Barth E, Boneberg E, Schneider E M, Georgieff M, Hartung T. Dissociation of LPS-induced monocytic ex vivo production of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and TNF-alpha in patients with septic shock.  Cytokine. 2001;  13 51-54
• 8 Martinet Y, Martinet N, Vignaud J M, Plenat F. Blood monocyte chemotaxis.  J Immunol Methods. 1994 ;  174 209-214
• 9 Gitter A, Heilmeyer L, Brüschke G. Taschenbuch klinischer Funktionsprüfungen. Stuttgart: Gustav Fischer 1978
• 10 Regardh C G. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in man.  Scand J Gastroenterol. 1986;  118 99-104
• 11 Grant S M, Langtry H D, Brogden R N. Ranitidine: an updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in peptic ulcer disease and other allied diseases.  Drugs. 1989;  37 801-870
• 12 Krause W, Karras J, Seifert W. Pharmacokinetics of canrenone after oral administration of spironolactone and intravenous injection of canrenoate-K in healthy man.  Eur J Clin Pharmacol. 1983;  25 449-453
• 13 Waller E S, Hamilton S F, Massarella J W, Sharanevych M A, Smith R V, Yakatan G J, Doluisio J T. Disposition and absolute bioavailability of furosemide in healthy males.  J Pharm Sci. 1982;  71 1105-1108
• 14 Arndts D, Doevendans J, Kirsten R, Heintz B. New aspects of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clonidine in man.  Eur J Clin Pharmacol. 1983;  24 21-30
• 15 Reiter M J, Shand D G, Aanonsen L M, Wagoner R, McCarthy E, Pritchett E L. Pharmacokinetics of verapamil: experience with a sustained intravenous infusion regimen.  Am J Cardiol. 1982;  50 716-721
• 16 Badian M J, Eckert H G. Kinetics of radiolabelled dipyrone (metamizol) after oral and intravenous administration to healthy men.  Acta Pharmacol Toxicol. 1986;  59 310
• 17 Kolles H. BIOMED. Ein System zur statistischen Analyse biomedizinischer Daten. Neckarsulm: Jungjohann 1988
• 18 Krumholz W, Reussner D, Hempelmann G. The influence of several intravenous anaesthetics on the chemotaxis of human monocytes in vitro.  Eur J Anaesth. 1999;  16 547-549
• 19 Kountouras J, Boura P, Apostolides G, Zaharioudaki E, Tsapas G. In vivo effect of omeprazole on HLA-DR expression and the monocyte-macrophage function in patients with duodenal ulcer disease.  Immunopharmacol Immunotoxicol. 1994;  16 437-448
• 20 Nielsen H J, Nielsen H, Jensen S, Moesgaard F. Ranitidine improves postoperative monocyte and neutrophil function.  Arch Surg. 1994;  129 309-315
• 21 Yuengsrigul A, Chin T W, Nussbaum E. Immunosuppressive and cytotoxic effects of furosemide on human peripheral blood mononuclear cells.  Ann Allergy. 1999;  83 559-566
• 22 Maes M, Lin A, Kenis G, Egyed B, Bosmans E. The effects of noradrenaline and alpha-2 adrenoceptor agents on the production of monocytic products.  Psychiatry Res. 2000;  96 245-253
• 23 Snyderman R, Uhing R J. Chemoattractant stimulus-response coupling. In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R Inflammation. Basic Principles and clinical Correlates. New York: Raven Press 1992
• 24 Achmad T H, Rao G S. Chemotaxis of human blood monocytes toward endothelin-1 and the influence of calcium channel blockers.  Biochem Biophys Res Commun. 1992;  189 994-1000
• 25 Magri B, Vigano P, Rossi G, Somigliana E, Gaffuri B, Vignali M. Comparative effect of the calcium antagonist verapamil and the synthetic steroids gestrinone and danazol on human monocyte phagocytosis in vitro. .  Gynecol Obstet Invest. 1997;  43 6-10
• 26 Levy R, Dana R, Gold B, Alkan M, Schlaeffer F. Influence of calcium channel blockers on polymorphonuclear and monocyte bactericidal and fungicidal activity.  Isr J Med Sci. 1991;  27 301-306
• 27 Kim E, Enelow R I, Sullivan G W, Mandell G L. Regional and generalized changes in cytosolic free calcium in monocytes during phagocytosis.  Infect Immun. 1992;  60 1244-1248
• 28 Kemmerich B, Small G J, Pennington J E. Relation of cytosolic calcium to the microbicidal activation of blood monocytes by recombinant gamma interferon.  J Infect Dis. 1986;  154 770-777
• 29 Bannwarth B, Demotes-Mainard F, Schaeverbeke T, Labat L, Dehais J. Central analgesic effects of aspirin-like drugs.  Fundam Clin Pharmacol. 1995;  9 1-7
• 30 Brune K. The pharmacological profile of non-opioid (OTC) analgesics: aspirin, paracetamol (acetaminophen), ibuprofen, and phenazones.  Agents Actions Suppl. 1988;  25 9-19
• 31 Soares A M, Calvi S A, Peracoli M T, Fernandez A C, Dias L A, Dos Anjos A R. Modulatory effect of prostaglandins on human monocyte activation for killing of high- and low-virulence strains of Paracoccidioides brasiliensis.  Immunology. 2001;  102 480-485

1 Firma Nycomed, Oslo, Norwegen.

2 48-well microchemotaxis chamber; Firma Neuroprobe, Cabin John, USA.

3 Firma Baxter, Düdingen, Schweiz.

4 Antra pro infusione; Astra, Wedel.

5 Sostril Injektionslösung; Glaxo Wellcome/ Cascan, Hamburg.

6 Aldactone; Hoffmann-La Roche, Grenzach-Wyhlen.

7 Lasix; Hoechst Marion Roussel, Bad Soden am Taunus.

8 Catapresan; Boehringer Ingelheim, Ingelheim.

9 Isoptin; Knoll, Lduwigshafen.

10 Novalgin; Hoechst Marion Roussel, Bad Soden am Taunus.