Hereditäre Pankreatitis

Zusammenfassung

Die hereditäre Pankreatitis ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Diese Patienten entwickeln bis zu ihrem 70. Lebensjahr in 40 % aller Fälle ein Pankreaskarzinom. Ein Gendefekt, der die hereditäre Pankreatitis zur Folge haben kann, ist bekannt. Er liegt im Chromosom 7q35 und ist eine Punktmutation im 3. Exon des Trypsinogen-Gens, welche eine Arg (CGC)-His (CAC) Substitution verursacht.
Methodik: In der vorliegenden Arbeit etablierten wir eine Technik zum Nachweis der erwähnten Punktmutation im Trypsinogen-Gen (G zu A Transition an Aminosäure 117 des kationischen Trypsinogen-Gens, welche einen Austausch von Arginin durch Histidin zur Folge hat). Mittels geschachtelter PCR wurden Exon 3 des TRY4-Gens und ein Teil der angrenzenden Introns spezifisch amplifiziert. Im Falle der HP-assoziierten Punktmutation generiert die erwähnte G → A Transition eine Schnittstelle für das Restriktionsenzym Afl III. Das Auftreten von zwei kü rzeren DNA-Fragmenten (565 und 346 Basenpaare) nach Restriktionsverdau beweist das Vorliegen einer HP, während das PCR- Produkt gesunder Individuen gegenüber dem Verdau mit Afl III resistent ist. Die DNA wurde extrahiert aus peripherem Blut (n = 16), frischem Tumorgewebe (n = 29) und formalineingebettetem Tumorgewebe (n = 5) von Patienten mit einem duktalen Karzinom des Pankreas.
Ergebnisse: Bei der Untersuchung der DNA von 50 Patienten mit einem Pankreaskarzinom konnte in keinem Fall die erwähnte G zu A Transition im 3. Exon des kationischen Trypsinogen-Gens nachgewiesen werden. Auch nach Sequenzierung der Amplifikate des 3. Exons des kationischen Trypsinogen-Gens waren keine Mutationen im Vergleich zum Wildtyp nachweisbar.
Fazit: Die hereditä re Pankreatitis ist zwar ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms, aufgrund des seltenen Auftretens spielt die hier untersuchte Mutation für die Pathogenese der überwiegenden Mehrzahl aller Pankreaskarzinome aber keine Rolle.

Summary

Hereditary pancreatitis is an autosomal dominant disease. Recently, the genetic defect has been mapped to chromosome 7q35 and consists mainly of a point mutation in exon 3 of the cationic trypsinogen gene which causes an Arg(CGC)-His(CAC) substitution at residue 117. In patients with hereditary pancreatitis the estimated cumulative risk for pancreatic carcinoma to age 70 approaches 40 %. Thus, the role of hereditary pancreatitis in the pathogenesis of pancreatic carcinoma is of interest.
Patients and Methods: DNA was extracted from peripheral blood (n = 16), fresh tumor tissue (n = 29) and formalin fixed and paraffin embedded tumor tissue (n = 5) of 50 patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas. We specifically amplified exon 3 and the intronic flanking sequences of the cationic trypsinogen gene by nested PCR and performed restriction fragment length polymorphism analysis using the restriction enzyme Afl III. In patients with hereditary pancreatitis the G : A point mutation creates a recognition site for Afl III which is not present in unaffected individuals.
Results: None of the 50 patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas revealed the G : A point mutation in exon 3 of the cationic trypsinogen gene which is characteristic of hereditary pancreatitis. In addition sequencing of exon 3 did not reveal any other mutations in the DNA of patients with pancreatic adenocarcinoma.
Conclusion: Although hereditary pancreatitis markedly increases the risk for pancreatic cancer, it is rare and probably of little significance with respect to the pathogenesis of the majority of pancreatic adenocarcinomas.

Schlüsselwörter

Hereditäre Pankreatitis - Pankreaskarzinom - PCR

Key words

Hereditary pancreatitis - Adenocarcinoma - Pancreas

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