Die adjuvante Chemotherapie des Zervixkarzinoms - Ergebnisse einer Phase II-Studie

Zusammenfassung

Fragestellung: Bisherige Therapiekonzepte mit radikaler Operation und Bestrahlung des Zervixkarzinoms im Stadium I bis II sind bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko nicht genügend wirksam. Durch eine adjuvante simultane Chemoradiotherapie erreichten in aktuellen Publikationen high risk-Patientinnen ein verlängertes erkrankungsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen adjuvanten Strahlentherapie, diese Behandlung hatte aber auch eine höhere Toxizität. Material und Methode: Bei 34 Patientinnen mit mindestens 2 Risikofaktoren für ein Rezidiv wurde eine adjuvante Chemotherapie nach radikaler Hysterektomie wegen eines Zervixkarzinoms (Platten- und Adenokarzinom), bestehend aus 3 Zyklen mit Ifosfamid 1,6 g/m² (d1-3) und Carboplatin (AUC 4, d1), q 21 d gegeben. Zur Zytoprotektion erhielten 21 Patientinnen Amifostin 740 mg/m² (d1-3). Nach der adjuvanten Chemotherapie erhielten die Patientinnen eine Standard-Radiotherapie (50,4 Gy perkutan und 21 Patientinnen (P) eine zusätzliche high-dose-rate-afterloading Therapie, 2 × 5 Gy). Es wurde eine Dosisfindung der Substanzen durchgeführt und die Toxizität dieser adjuvanten, sequentiellen Chemo-Strahlentherapie bestimmt.
Ergebnisse: Medianes Alter: 43 Jahre (25-70). Tumorstadium: pT1b-2 a: n = 22, pT2b: n = 12, pN1: n = 28, pN0: n = 6, G3: n = 10, Adenokarzinom und adenosquamöses Karzinom: n = 9, R1-Resektion: n = 5. 2 Patientinnen erlitten ein systemisches und 8 Patientinnen ein lokales Rezidiv. 70,6 % der Patientinnen waren damit nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 (18-62) Monaten rezidivfrei. Über die Carboplatin-Dosierung von AUC 4 konnte die Dosis nicht eskaliert werden. Die Toxizität der Chemotherapie (% der 96 Zyklen, CTC-Skala) war: Anämie-Grad 3-4: 10,4, -Grad 1-2: 30, Leukopenie-Grad 3-4: 13, -Grad 1-2: 21,7, zentrale Neurotoxizität -Grad 3-4: 8,3. -Grad 1-2: 17,7, Diarrhoe unter der Bestrahlung-Grad 3-4: 2 P, -Grad 1-2: 6 P. Alle Patientinnen bildeten eine Alopezie Grad 3 aus. Mediane Zyklusanzahl: 2,8. Schlussfolgerungen: Aufgrund der guten Wirksamkeit der Therapie und der akzeptablen Toxizität wurde im Januar 1999 in Deutschland mit einer Phase-III-Studie (adjuvante Chemo-Strahlentherapie vs. adjuvante Chemo-Strahlentherapie + Erythropoetin) begonnen. Bisher wurden 270 Patientinnen randomisiert.

Adjuvant chemotherapy of cervical cancer - Results of a phase II-Study

Summary

Objective: Therapies involving a radical operation and radiation treatment for cervical carcinoma in stages I and II are not sufficiently effective in patient subgroups with high risk for recurrence. In recent publications, patients with high risk cervical cancer had with adjuvant simultaneous radio-chemotherapy a better disease free and overall survival but a higher toxicity compared with patients received an adjuvant radiotherapy alone.
Material and methods: 34 patients with at least 2 risk factors for recurrence of cervical cancer were treated with adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy. The protocol consisted of 3 cycles of ifosfamide 1.6 g/m² (d 1-3) and carboplatin (AUC 4, d1) every three weeks. For cell protection 21 patients received amifostine 740 mg/m² d1-3; this was followed by standard radiation therapy (50.4 Gy percutaneous and high-dose-rate-afterloading for 21 patients, 2 × 5 Gy). The dose determination of the substances and their toxicity were investigated. Results: Patient (p) data: Median age 43 years (range: 25-70); pT1b-2a: n = 22; pT2b: n = 12; pN1: n = 28; pN0: n = 6; G3: n = 10; adeno- and adenosquamous carcinoma: n = 9, G3: n = 10, R1-resection: n = 5. 70.6 % of these high-risk patients were disease-free after a median observation time of 40 (18-62) months. Median number of cycles of chemotherapy: 2.8. There was no more dose escalation than carboplatin according to AUC 4 possible. Hematologic toxicity (CTC grading, % of 96 documented cycles): anemia-grade 3-4: 30; -grade 1-2: 10.4; leukopenia-grade 3-4: 13, -grade 1-2: 21.7; alopecia-grade 3: all p.; cerebral neurotoxicity-grade 3-4: 8.3, -grade 1-2: 17.7; diarrhea under radiotherapy-grade 3-4: 2 p., -grade 1-2: 6 p. Conclusion: This combined sequential adjuvant therapy was effective and had an acceptable level of toxicity. A phase III study comparing adjuvant sequential chemo-radiotherapy with and without Erythropoeitin to counteract the negative effects of anemia started in Germany in 1999 and had randomized now about 270 patients.

Schlüsselwörter

Zervixkarzinom - adjuvante Chemotherapie - Strahlentherapie - Anämie

Key words

Cervical cancer - adjuvant chemotherapy - radiotherapy - anemia

Literatur

• 1 Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogene Krebsregister und Robert-Koch-Institut (Hrsg.) .Krebs in Deutschland. Home Page Robert-Koch-Institut, 1999
• 2 Arsenau J C, Blessing J A, Stehman F B. A phase II study of carboplatin in advanced squamous cell carcinoma in the cervix (a GOG-study).  Invest New Drugs. 1986;  4 187-191
• 3 Atkovar G, Uzel O, Ozsahin M, Koca S, Sahinler I, Okkan S, Uzel R. Postoperative radiotherapy in carcinoma of the cervix: treatment result and prognostic factors.  Radiother Oncol. 1995;  35 198-205
• 4 Becker N, Wahrendorf J. Krebsatlas der Bundesrepublik 1981-1990. Springer, Berlin 1995
• 5 Blohmer J U, Schmalisch G, Klette I, Grineisen Y, Kohls A, Guski H, Lichtenegger W. Increase in Incidence of Intraepithelial Neoplasms of the Cervix Uteri (CIN) in Young Women in Mitte District of Berlin, Germany.  Acta Cytologica. 1999;  43 195-200
• 6 Blohmer J U. Neue Behandlungsmöglichkeiten für gynäkologische Malignome mit Irinotecan.  Onkologie. 2000;  23 (Suppl 6) 13-15
• 7 Curtin J P, Hoskins W J, Venkatraman E S, Almadrones L, Podratz K C, Long H, Teneriello M, Averette H A, Sevin B U. Adjuvant chemotherapy versus chemotherapy plus pelvic irradiation for high-risk cervical cancer patients after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy (RH-PLND): a randomized phase III trial.  Gynecol Oncol. 1996;  61 3-10
• 8 Calvert A H, Newell D R, Gumbrell L A, O'Reilly S, Burnell M, Boxall F E, Siddik Z H, Judson I R, Gore M E, Wiltshaw E. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function.  J Clin Oncol. 1989;  7 1748-1756
• 9 Kinney W K, Alvarez R D, Reid G C, Schray M F, Soong S J, Morley G W, Podratz K C, Shingleton H M. Value of adjuvant whole-pelvis irradiation after Wertheim hysterectomy for early-stage squamous carcinoma of the cervix with pelvic nodal metastasis: a matched control study.  Gynecol Oncol. 1989;  34 258-262
• 10 Kühnle H, Meerpohl H G, Eiermann W, Röben S, Icenaz R, Achterrath W. Phase II study of carboplatin/ifosfamide in untreated advanced cervical cancer.  Cancer Chemother Pharmacol. 1990;  26 (Suppl) 33-35
• 11 Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, Favini G, Ferri L, Mangioni C. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage I b-II a cervical cancer.  Lancet. 1997;  350 535-540
• 12 Lichtenegger W. The vaginal radical operation of cervical cancer.  J Obstet Gynecol. 1995;  21 179-184
• 13 Lira-Puerto V, Carugati A, Muggia F. Randomized study of CHIP versus CBDCA in recurrent and metastatic cervical cancer.  Proc ASCO. 1986;  5 119 (A464)
• 14 Luschin-Ebengreuth G. Cervical cancer. Prognostic factors. Age. In: Burghardt E, Webb MJ, Monaghan JM, Kindermann G (Eds). Surgical gynecologic oncology. Thieme, Stuttgart 1993; 322-324
• 15 Morley G W, Seski J C. Radical pelvic surgery versus radiation therapy for stage I carcinoma of the cervix (exclusive of microinvasion).  Am J Obstet Gynecol. 1976;  1267 785
• 16 Peters W A, Liu P Y, Barret R  J, Stock J I, Monk B J, Berek J S, Sauhami L, Grigsby P, Gordon W, Alberts D S. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix.  J Clin Oncol. 2000;  18 1606-1613
• 17 Tattersall M H N, Ramirez C, Coppleson M. A randomized trial of adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy in stage I B-II A cervical cancer patients with pelvic lymph node metastases.  Gynecol Oncol. 1992;  46 176-181
• 18 Thigpen T, Shingleton H, Homesley H. Cisplatinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix.  Cancer. 1981;  48 899
• 19 Thigpen T. Chemotherapy in the management of advanced or recurrent carcinoma of the cervix. In: Rubin SC, Hoskins WJ (Eds). Cervical cancer and preinvasive neoplasia. Lippincott-Raven, Philadelphia 1996; 331-342
• 20 Thomas G M, Dembo A J. Is there a role for adjuvant pelvic radiotherapy after radical hysterectomy in early-stage cervical cancer?.  Int J Gynecol Cancer. 1991;  1 1-8
• 21 Vermorken J B. Palliative chemotherapy by patients with cervical cancer. What is standard?. ESMO Meeting, November 2-5, 1996, Vienna, Educational Book; 63-67