Geschlechter im Fokus: Welche Rolle spielt der 5-HT2C-Rezeptor in der lateralen Habenula in einem Mausmodell der schweren Depression?

Präklinische und klinische Befunde deuten darauf hin, dass eine gesteigerte Aktivität der lateralen Habenula (LHb) eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Persistenz einer schweren Depression spielt [1] [2]. Darüber hinaus gibt es erste Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Aktivität der LHb [3]. Die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen sind jedoch bislang weitgehend unbekannt. IEin möglicher Schlüsselmechanismus könnte die Modulation durch den 5-HT2C-I Rezeptor (5-HT2CR) sein, den am häufigsten exprimierten Serotoninrezeptor-Subtyp in der LHb [4]. Bereits bestehende Studien belegen geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression und Funktion des 5-HT2CR [5] [6] Zudem konnte gezeigt werden, dass eine gezielte Aktivierung dieses Rezeptors in der LHb ausreicht, um depressionsähnliches Verhalten bei Ratten hervorzurufen [7].

Zur Untersuchung der Rolle des 5-HT2CR in der LHb im Zusammenhang mit geschlechtsspezifischen Unterschieden bei schwerer Depression wird eine genetisch veränderte Mauslinie eingesetzt. Hierbei werden männliche und weibliche 5-HT2CR-I defiziente Mäuse mit ihren gesunden Wildtyp-Geschwistern verglichen. Zur Induktion eines depressionsähnlichen Phänotyps wird Chronic Unpredictable Mild Stress (CUMS), ein etabliertes experimentelles Stressparadigma, angewandt. Anschließend erfolgt eine umfassende Verhaltensanalyse mittels verschiedener Tests, die unterschiedliche Symptome einer schweren Depression abbilden: Der Sucrose Preference Test dient zur Untersuchung von Anhedonie, dem Leitsymptom einer schweren Depression. Nestbuilding- und Splash-Test erfassen Selbstfürsorge und Motivation. Der Open Field Test misst die lokomotorische Aktivität und das Angstverhalten. Der Three-Chamber-Sociability-Test dient zur Analyse sozialer! Interaktionen und der Forced Swim Test zur Untersuchung von Bewältigungsstrategien unter akuter Stressbelastung. Nach Abschluss der Verhaltensstudien wird die neuronale Aktivität in der LHb immunohistologisch analysiert. Hierzu dient die Expression des unmittelbaren frühen Gens c-Fos als Marker für neuronale Aktivität, um geschlechtsspezifische Unterschiede sowie die Auswirkungen einer 5-HT2CR-Defizienz auf die LHb-Aktivierung zu untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Studie tragen zu einem verbesserten Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen schwerer Depression bei. Darüber hinaus könnten sie die Grundlage für die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze bilden und bestehende Limitationen aktueller Behandlungsmöglichkeiten adressieren.

Publication History

Article published online:
30 April 2025

• Literatur

• 1 Lawson R.P., Nord C.L., Seymour B., Thomas D.L., Dayan P., Pilling S., Roiser J.P.. Disrupted habenula function in major depression. Molecular psychiatry 2017; 22: 202-208
• 2 Yang Y., Wang H., Hu J., Hu H.. Lateral habenula in the pathophysiology of depression. Current opinion in neurobiology 2018; 48: 90-96
• 3 Kirn W., Chung C.. Brain-wide cellular mapping of acute stress-induced activation in male and female mice. The FASEB Journal 2021; 35: e22041
• 4 Tchenio A., Valentinova K., Mameli M.. Can the lateral habenula crack the serotonin code?. Frontiers in synaptic neuroscience 2016; 8: 34
• 5 Yamada C., Sadakane C., Nahata M., Saegusa Y., Nakagawa K., Okubo N., Takeda H.. Serotonin 2C receptor contributes to gender differences in stress-induced hypophagia in aged mice. Psychoneuroendocrinology 2015; 55: 81-93
• 6 Jamu I.M., Okamoto H.. Recent advances in understanding adverse effects associated with drugs targeting the serotonin receptor, 5-HT GPCR. Frontiers in Global Women's Health 2022; 3: 1012463
• 7 Han L.N., Zhang L., Li L.B., Sun Y.N., Wang Y., Chen L., Liu J.. Activation of serotonin2C receptors in the lateral habenular nucleus increases the expression of depression-related behaviors in the hemiparkinsonian rat. Neuropharmacology 2015; 93: 68-79