Zeitnahe genetische Diagnose einer alveolokapillären Dysplasie bei einem Neugeborenen mit therapierefraktärer pulmonaler Hypertension

Hintergrund Kinder mit alveolokapillärer Dysplasie mit Misalignment der Lungenvenen (englisch: alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins; ACDMPV) fallen in der Regel bereits im Neugeborenenalter durch eine schwere respiratorische Symptomatik mit therapierefraktärer pulmonaler Hypertension des Neugeborenen (PPHN) auf. Die Prognose ist ungünstig mit einer Lebenserwartung von nur wenigen Lebensmonaten. Theoretisch mögliche Therapieansätze bestehen in einer Palliation über einen zentralen Shunt [1] oder kurativ in einer Lungentransplantation, letztere allerdings nur in Einzelfällen, meist bei Patienten mit atypischem Verlauf mit spätem Beginn der pulmonalen Symptomatik [2].

Material und Methoden Wir präsentieren hier den klinischen Verlauf eines reifgeborenen Säuglings mit ACDMPV und den diagnostischen Weg über whole exome sequencing (WES) zur Stellung dieser seltenen Diagnose.

Fallschilderung Ein reifes weibliches Neugeborenes präsentierte sich nach unauffälliger Schwangerschaft und Geburt am zweiten Lebenstag mit einer schweren Oxygenierungsstörung. Es bestand eine respiratorische Globalinsuffizienz bei echokardiographisch nachgewiesener schwerer PPHN. Trotz intensiver Beatmung, NO, Sildenafil und inhalativem Prostacyclin bestanden eine nicht beherrschbare Oxygenierungsstörung und ein katecholaminrefraktäres Kreislaufversagen. Von Lebenstag 5 bis 13 wurde eine veno-arterielle ECMO durchgeführt. Nach ECMO-Abgang zeigte sich unter inhalativem NO, Sildenafil, Iloprost, zusätzlich auch Ambrisentan, erneut eine therapierefraktäre pulmonalarterielle Hypertension (PAH) mit suprasystemischen rechtsventrikulären Drücken. Als ursächlich für die PAH erwies sich eine über WES diagnostizierte de-novo Mutation im FOXF1-Gen, die mit einer ACDMPV assoziiert ist. Aufgrund der bei genetisch gesicherter Diagnose und nicht realistisch erreichbarer Lungentransplantation als infaust eingeschätzten Prognose wurde die Therapie im Konsens mit der Familie beendet.

Diskussion/Schlussfolgerung Zur Abklärung von genetisch bedingten Ursachen einer therapierefraktären PPHN/PAH (Surfactantmangelsyndrome, histologische Lungenveränderungen) waren bislang aufwändige Laboruntersuchungen und die histologische Untersuchung eines Lungenbiopsates erforderlich. Mittels WES lassen sich diese genetischen Differentialdiagnosen rasch, günstig und ohne Risiko für den Patienten abklären. Im beschriebenen Fall wurde die selten vorkommende FOXF1-Genmutation, ursächlich für eine ACDMPV, diagnostiziert. Bei PAH/PPHN ist das WES [3] inzwischen eine zeitlich konkurrenzfähige Alternative zu einer biochemischen Surfactant-Analytik bzw. chirurgischen Lungenbiopsie.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
06. Juni 2023

• Literatur

• 1 Neuhäuser CA, Kreymborg KG, Müller C, Khalil M, Jux C, Galambos C, Schranz D.. Successful Management of an Infant with Atypical Presentation of Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of the Pulmonary Veins. J Pediatr Intensive Care 2021; 10 (03) 228-231 10.1055/s-0040-1713437 Epub 2020 Jun 19 PMID: 34395042; PMCID: PMC8354349.
• 2 Towe CT, White FV, Grady RM, Sweet SC, Eghtesady P, Wegner DJ, Sen P, Szafranski P, Stankiewicz P, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Infants with Atypical Presentations of Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of the Pulmonary Veins Who Underwent Bilateral Lung Transplantation. J Pediatr. 2018;194:158-164.e1. 10.1016/j.jpeds.2017.10.026. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29198536; PMCID: PMC5826830.
• 3 Scholz T, Blohm ME, Kortüm F, Bierhals T, Lessel D, van der Ven AT, Lisfeld J, Herget T, Kloth K, Singer D, Perez A, Obi N, Johannsen J, Denecke J, Santer R, Kubisch C, Deindl P, Hempel M.. Whole-Exome Sequencing in Critically Ill Neonates and Infants: Diagnostic Yield and Predictability of Monogenic Diagnosis. Neonatology 2021; 118 (04) 454-461 10.1159/000516890. Epub 2021 Jul 8 PMID: 34237744