Neuroimmunologische Register in Deutschland

Sandra Thiel; Frank Leypoldt; Luise Röpke; Klaus Peter Wandinger; Tania Kümpfel; Orhan Aktas; Olga von Bismarck; Anke Salmen; Björn Ambrosius; Gisa Ellrichmann; Gisela Antony; Theresa Dankowski; Andreas Ziegler; Alexander Stahmann; Carola Meyer; Kerstin Eichstädt; Karoline Buckow; Tina Meißner; Jasmine Thibaut; Laura Khil; Klaus Berger; Ralf Gold; Kerstin Hellwig

doi:10.1055/s-0043-108909

Aktuelle Neurologie, Table of Contents

Aktuelle Neurologie 2018; 45(01): 7-23
DOI: 10.1055/s-0043-108909

Übersicht

Neuroimmunologische Register in Deutschland

Neuroimmunological Registries in Germany

Sandra Thiel

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

,

Frank Leypoldt

²Bereich Neuroimmunologie, Institut für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Kiel/Lübeck

³Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Kiel

,

Luise Röpke

⁴Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena

,

Klaus Peter Wandinger

²Bereich Neuroimmunologie, Institut für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Kiel/Lübeck

⁵Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Lübeck

,

Tania Kümpfel

⁶Institut für klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität, München

,

Orhan Aktas

⁷Klinik für Neurologie, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

,

Olga von Bismarck

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

,

Anke Salmen

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

⁸Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Universität Bern, Schweiz

,

Björn Ambrosius

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

,

Gisa Ellrichmann

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

,

Gisela Antony

⁹Central Information Office (CIO KNP), Universität Marburg

,

Theresa Dankowski

¹⁰Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck

,

Andreas Ziegler

¹⁰Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck

¹¹ZKS Lübeck, Universität zu Lübeck, Lübeck

¹²School of Mathematics, Statistics and Computer Science, University of KwaZulu-Natal, Pietermaritzburg, South Africa

,

Alexander Stahmann

¹³MS Forschungs- und Projektentwicklungs-gGmbH, Hannover

,

Carola Meyer

¹³MS Forschungs- und Projektentwicklungs-gGmbH, Hannover

,

Kerstin Eichstädt

¹³MS Forschungs- und Projektentwicklungs-gGmbH, Hannover

,

Karoline Buckow

¹⁴Institut für Medizinische Informatik, Universitätsmedizin Göttingen

,

Tina Meißner

¹⁴Institut für Medizinische Informatik, Universitätsmedizin Göttingen

,

Jasmine Thibaut

¹⁵Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

,

Laura Khil

¹⁵Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

,

Klaus Berger

¹⁵Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

,

Ralf Gold

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

,

Kerstin Hellwig

¹Neurologische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

› Author Affiliations

Abstract

Zusammenfassung

In den letzten 10 Jahren wurden in Deutschland mehrere neuroimmunologische Register aufgebaut. Grundlegendes Ziel ist es, mehr über den Verlauf der entsprechenden Erkrankung, insbesondere unter therapeutischen Bedingungen, oder auch Nebenwirkungen eingesetzter Immuntherapeutika zu erfahren, im besten Fall prädiktive Marker zu identifizieren. Sechs dieser Register möchten wir im folgenden Artikel vorstellen.

Das Deutsche Netzwerk zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE) mit mehr als 40 beteiligten Zentren und 570 dokumentierten Patienten (Stand September 2016) sammelt klinische Daten und Biomaterialien von Patienten mit autoimmunen Enzephalitiden mit bekannten und unbekannten Antikörpern. Es koordiniert und vermittelt die Verbindung zwischen Wissenschaftlern und Klinikern und dient als Plattform zur Entwicklung gemeinsamer Leitlinien und Prozeduren.

Die NeuroMyelitis Optica Studiengruppe (NEMOS) hat ein nationales Register für Patienten mit Neuromyelitis optica und Neuromyelitis optica Spektrum-Erkrankungen aufgebaut. Am Register sind neben 22 Kliniken der Maximalversorgung auch 17 regionale Krankenhäuser und etliche Praxen beteiligt, aktuell sind etwa 250 Patienten erfasst. Mit „NationNMO“ baut NEMOS derzeit innerhalb des Kompetenznetzes Multiple Sklerose eine prospektive Kohorte auf. Die besten Behandlungsstrategien sowohl für akute Schübe als auch deren Prophylaxe stehen im Fokus der aktuellen Forschungsarbeit von NEMOS.

Das Kompetenznetz Multiple Sklerose hat eine multizentrische, prospektive Kohortenstudie für therapienaive Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (KIS) und früher schubförmiger Multipler Sklerose (MS) initiiert (NationMS), mit dem Ziel der langfristigen Beobachtung und klinischer wie paraklinischer Charakterisierung der Patienten. Von August 2010 bis Dezember 2014 wurden in 22 universitären und nicht-universitären Zentren 1212 Patienten in die NationMS-Kohorte eingeschlossen, von denen standardisierte klinische Daten, Biomaterial und MRT-Bilddaten asserviert wurden.

Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e. V. begann 2001 die Etablierung eines MS-Registers als ein Langzeitprojekt, um eine einheitliche, verlässliche Übersicht über die MS-Erkrankung in Deutschland zu erhalten. Nach einer umfassenden Revision im Jahre 2014 ist nun das primäre Ziel, ein dauerhaftes Datenrepositorium für die Versorgungsforschung zu etablieren, welches die Erfassung, Speicherung und Bereitstellung von Daten von MS-Erkrankten über Jahrzehnte gewährleistet und somit die Darstellung von Langzeitverläufen ermöglicht. In über 170 deutschlandweiten Zentren konnten bisher mehr als 48 000 Patienten eingeschlossen werden.

Ebenfalls vom Kompetenznetz Multiple Sklerose wurde Anfang 2013 das Immuntherapieregister REGIMS initiiert. Primäres Ziel von REGIMS ist die Erfassung der Inzidenz, Art und Eigenschaft von unerwünschten Ereignissen aktueller und zukünftiger Immuntherapeutika in der Behandlung von Patienten mit einer gesicherten MS-Diagnose oder KIS-Patienten. Zum 01.01.2017 umfasste das Register 36 aktive Zentren mit über 700 eingeschlossenen Patienten.

Das Deutsche Multiple Sklerose und Kinderwunschregister (DMSKW) hat das Ziel, Sicherheitsinformationen zur Exposition mit immunmodulierenden Therapien in der Schwangerschaft zu gewinnen. Neben Sicherheitsaspekten interessieren auch der Verlauf der MS in der Schwangerschaft und postpartum, sowie die Identifikation modifizierbarer Schubrisikofaktoren. In das DMSKW konnten bisher 1500 Schwangerschaften eingeschlossen werden, pro Jahr kommen mindestens 250 prospektiv verfolgte Schwangerschaften hinzu.

Alle in diesem Artikel vorgestellten Register leisten einen wichtigen Beitrag zur Erforschung verschiedener neuroimmunologischer Erkrankungen. Viele Kollegen, sowohl in der Klinik als auch in der Praxis, unterstützen die hier vorgestellten Register. Ziel ist es, den Verlauf und den Einfluss therapeutischer Entscheidungen besser zu verstehen, aber auch die Beratung und Versorgung dieser Patienten zu verbessern.

Abstract

Several neuroimmunological registries were established in Germany during the last 10 years. Common aim is to investigate the course of the different diseases, mainly under various therapeutic conditions, to identify predictive factors, and side effects of immunomodulating therapies. Six nationwide neuroimmunological registries will be presented in this article.

The German Network for Research on Autoimmune Encephalitis (GENERATE) with more than 40 participating clinical centers and 570 documented patients (September 2016) collects data and biomaterials of autoimmune encephalitis with known and unknown antibodies. The registry coordinates and mediates between scientist and clinicians and acts as a platform for the development of guidelines and procedures.

The neuromyelitis optica study group (NEMOS) has established a national registry for patients with neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorders. In addition to 22 academic hospitals, 17 regional hospitals and several practices are participating. Currently, 250 patients are enrolled. Moreover NEMOS is now establishing a prospective patient cohort (NationNMO) within the competence network multiple sclerosis. Current research focuses on treatment strategies for relapses and interval therapy of neuromyelitis optica.

The competence network multiple sclerosis has initiated a multi-center, prospective cohort study of patients with clinically isolated syndrome (CIS) or relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) (NationMS), with the aim of long-term follow-up and clinical and paraclinical characterization of the patients. Between August 2010 and December 2014, 1,212 patients in 22 university und non-university centers were enrolled into the NationMS cohort. Standardized clinical data as well as biomaterial and MRI images were collected and stored.

The Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e. V. established in 2001 a long-term project to obtain a consistent and reliable overview of MS-patients in Germany. Since 2014 the registry was revised comprehensively, with the main aim to establish a permanent data repository for healthcare research to ensure collection, storage and provision of data over recent decades and to enable the description of long-term outcomes. Currently, more than 170 German centers are participating and over 48,000 patients are enrolled into the registry.

Since 2013, the competence network multiple sclerosis has established the immunetherapy register REGIMS with the objective to obtain information on incidence, type and characteristics of adverse events of new immunemodulating therapies for patients with multiple sclerosis or clinical isolated syndrome. As of January 2017 more than 700 patients have been recruited from 36 active centers.

The German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry aims to obtain safety information of disease modifying drug exposure during pregnancy. Next to safety aspects, disease course during pregnancy and postpartum and the identification of predictors of disease activity are investigated. During the last ten years 1,500 pregnant MS-patients were prospectively enrolled into the registry and at least 250 new pregnancies are followed every year.

These six registries make an important epidemiological and scientific contribution. Many colleagues from clinic and practice support these registries. The objective is the closer understanding of the disease course, the influence of therapeutic decisions and herewith the improvement of counselling and care.

Schlüsselwörter

Neuroimmunologische Register - autoimmune Enzephalitiden - Neuromyelitis optica Spektrum-Erkrankungen - Multiple Sklerose

Keywords

neuroimmunological registries - autoimmune encephalitis - neuromyelitis optica spectrum disorders - multiple sclerosis

Full Text

References

Literatur
1 Vora NM, Holman RC, Mehal JM. et al. Burden of encephalitis-associated hospitalizations in the United States, 1998-2010. Neurology 2014; 82: 443-451
2 Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J. Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci 2015; 1338: 94-114
3 Lewerenz J, Jarius S, Wildemann B. et al. Autoantikörper-assoziierte autoimmune Enzephalitiden und Zerebellitiden. Nervenarzt 2016; 87: 1293-1299
4 Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I. et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12: 157-165
5 Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D. et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devicʼs neuromyelitis optica. Brain 2002; 125: 1450-1461
6 Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ. et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-2112
7 Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ. et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005; 202: 473-477
8 Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B. et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients. J Neuroinflammation 2012; 9: 14
9 Jarius S, Probst C, Borowski K. et al. Standardized method for the detection of antibodies to aquaporin-4 based on a highly sensitive immunofluorescence assay employing recombinant target antigen. J Neurol Sci 2010; 291: 52-56
10 Harmel J, Ringelstein M, Ingwersen J. et al. Interferon-beta-related tumefactive brain lesion in a Caucasian patient with neuromyelitis optica and clinical stabilization with tocilizumab. BMC Neurol 2014; 14: 247
11 Trebst C, Berthele A, Jarius S. et al. Diagnostik und Therapie der Neuromyelitis optica. Konsensusempfehlungen der Neuromyelitis optica Studiengruppe. Nervenarzt 2011; 82: 768-777
12 Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ. et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66: 1485-1489
13 Trebst C, Jarius S, Berthele A. et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica: recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neurol 2014; 261: 1-16
14 Aktas O. Natalizumab in clinical practice: managing the risks, enjoying the benefits. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1181
15 Kleiter I, Hellwig K, Berthele A. et al. Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2012; 69: 239-245
16 Kleiter I, Hellwig K, Berthele A. et al. Is it too early to predict the failure of natalizumab in NMO?. – Reply. Arch Neurol 2012; 69: 1085-1086
17 Ringelstein M, Metz I, Ruprecht K. et al. Contribution of spinal cord biopsy to diagnosis of aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2014; 20: 882-888
18 Krumbholz M, Hofstadt-van Oy U, Angstwurm K. et al. Very late-onset neuromyelitis optica spectrum disorder beyond the age of 75. J Neurol 2015; 262: 1379-1384
19 Borisow N, Kleiter I, Gahlen A. et al. Influence of female sex and fertile age on neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler 2017; 23: 1092-1103
20 Kleiter I, Gahlen A, Borisow N. et al. Neuromyelitis optica: Evaluation of 871 attacks and 1,153 treatment courses. Ann Neurol 2016; 79: 206-216
21 Jarius S, Ruprecht K, Kleiter I. et al. MOG-IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 1: Frequency, syndrome specificity, influence of disease activity, long-term course, association with AQP4-IgG, and origin. J Neuroinflammation 2016; 13: 279
22 Jarius S, Ruprecht K, Kleiter I. et al. MOG-IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 2: Epidemiology, clinical presentation, radiological and laboratory features, treatment responses, and long-term outcome. J Neuroinflammation 2016; 13: 280
23 Jarius S, Kleiter I, Ruprecht K. et al. MOG-IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 3: Brainstem involvement – frequency, presentation and outcome. J Neuroinflammation 2016; 13: 281
24 Pandit L, Asgari N, Apiwattanakul M. et al. Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: A review. Mult Scler 2015; 21: 845-853
25 Petersen G, Wittmann R, Arndt V. et al. Epidemiologie der Multiplen Sklerose in Deutschland. Regionale Unterschiede und Versorgungsstruktur in Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung. Nervenarzt 2014; 85: 990-998
26 Pugliatti M, Rosati G, Carton H. et al. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 2006; 13: 700-722
27 Kingwell E, Marriott JJ, Jette N. et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurol 2013; 13: 128
28 Barkhof F, Filippi MJ, Miller DH. et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059-2069
29 Polman CH, Reingold SC, Banwell B. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: 292-302
30 Polman CH, Reingold SC, Edan G. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005; 58: 840-846
31 Simon JW, Paslack R, Robienski J. et al. Biomaterialbanken – Rechtliche Rahmenbedingungen. Schriftenreihe der Telematikplattform für Medizinische Forschungsnetze (TMF), Bd 2. Berlin: Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2006
32 Dankowski T, Buck D, Andlauer TF. et al. Successful replication of GWAS hits for multiple sclerosis in 10,000 Germans using the exome array. Genet Epidemiol 2015; 39: 601-608
33 Andlauer TF, Buck D, Antony G. et al. Novel multiple sclerosis susceptibility loci implicated in epigenetic regulation. Sci Adv 2016; 2: e1501678
34 Kolber P, Luessi F, Meuth SG. et al. Aktuelles zur Therapieumstellung bei Multipler Sklerose. Nervenarzt 2015; 86: 1236-1247
35 Klotz L, Berthele A, Bruck W. et al. Monitoring von Blutparametern unter verlaufsmodifizierender MS-Therapie. Substanzspezifische Relevanz und aktuelle Handlungsempfehlungen. Nervenarzt 2016; 87: 645-659
36 Flachenecker P, Zettl U, Götze U. et al. MS-Register in Deutschland – abschließende Ergebnisse der Pilotphase. Neurol Rehab 2007; 13: 193-200
37 Flachenecker P, Stuke K, Elias W. et al. Multiple-Sklerose-Register in Deutschland. Dtsch Ärztebl 2008; 105: 113-119
38 Stuke K, Flachenecker P, Zettl UK. et al. Symptomatology of MS: results from the German MS Registry. J Neurol 2009; 256: 1932-1935
39 Khil L, Flachenecker P, Zettl UK. et al. Patientenversorgung bei Multipler Sklerose: Vergleich der Basisdaten verschiedener Versorgungsstrukturen im Deutschen MS-Register. 82. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie mit Fortbildungsakademie. 2009
40 Khil L, Flachenecker P, Zettl UK. et al. Update on the German MS Register: Immunotherapy and drug discontinuation. 25th Congress of the european committee for treatment and research in multiple sclerosis. 2009
41 Rommer PS, Buckow K, Ellenberger D. et al. Patients characteristics influencing the longitudinal utilization of steroids in multiple sclerosis – an observational study. Eur J Clin Invest 2015; 45: 587-593
42 Skierlo S, Rommer PS, Zettl UK. Symptomatic treatment in multiple sclerosis – interim analysis of a nationwide registry. Acta Neurol Scand 2017; 135: 394-399
43 Stahmann A, Meyer C, Lee M. et al. PRO-Dokumentation von Lebensqualitätsdaten im MS-Register der Deutschen Multiplen Sklerose Gesellschaft (DMSG). Bundesverband e.V. Forum der Medizin_Dokumentation und Medizin_Informatik – mdi. 2015 17. 18-19
44 Stahmann A, Buckow K, Ellenberger D. et al. Das MS-Register der DMSG als Plattform für die MS-Forschung. 88. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie mit Fortbildungsakademie. 2015
45 Flachenecker P, Stuke K. National MS registries. J Neurol 2008; 255 (Suppl. 06) 102-108
46 Petersen G, Wittmann R, Arndt V. et al. Epidemiologie der Multiplen Sklerose in Deutschland. Regionale Unterschiede und Versorgungsstruktur in Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung. Nervenarzt 2014; 85: 990-998
47 Stahmann A, Buckow K, Ellenberger D. et al. The German MS Register: update on immunotherapy. ECTRIMS Online Library 2016; P1138
48 Garg N, Smith TW. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav 2015; 5: e00362
49 Michel L, Larochelle C, Prat A. Update on treatments in multiple sclerosis. Presse Med 2015; 44: e137-e151
50 Butzkueven H, Chapman J, Cristiano E. et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 769-774
51 Hillert J, Stawiarz L. The Swedish MS registry – clinical support tool and scientific resource. Acta Neurol Scand 2015; 132: 11-19
52 Romero RS, Lunzmann C, Bugge JP. Pregnancy outcomes in patients exposed to interferon beta-1b. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 587-589
53 Neudorfer O, Sandberg-Wollheim M, Coyle PK. et al. The Glatiramer acetate pregnancy database. ECTRIMS Online Library 2015; 116357: P1507
54 Friend S, Richman S, Bloomgren G. et al. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri(R) (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study. BMC Neuro 2016; 16: 150
55 Geissbühler Y, Vile J, Koren G. et al. Cumulative data on pregnancy outcomes after exposure to fingolimod and in comparison with the general population. 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). September 14–17, 2016; London, UK2016
56 Vukusic S, Hutchinson M, Hours M. et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004; 127: 1353-1360
57 Salemi G, Callari G, Gammino M. et al. The relapse rate of multiple sclerosis changes during pregnancy: a cohort study. Acta Neurol Scand 2004; 110: 23-26
58 Hughes SE, Spelman T, Gray OM. et al. Predictors and dynamics of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20: 739-746
59 Rigau V, Mania A, Befort P. et al. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012; 79: 2214-2216
60 Hellwig K, Gold R. Immune reconstitution inflammatory syndrome after withdrawal of natalizumab?. Neurology 2011; 76: 1362-1363 author reply 3
61 Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Mult Scler 2011; 17: 958-963
62 Hellwig K, Haghikia A, Rockhoff M. et al. Multiple sclerosis and pregnancy: experience from a nationwide database in Germany. Ther Adv Neurol Disord 2012; 5: 247-253
63 Paavilainen T, Kurki T, Parkkola R. et al. Magnetic resonance imaging of the brain used to detect early post-partum activation of multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14: 1216-1221
64 Fragoso YD, Boggild M, Macias-Islas MA. et al. The effects of long-term exposure to disease-modifying drugs during pregnancy in multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: 154-159
65 Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M. et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Mult Scler 2016; 22: 810-816
66 Thiel S, Langer-Gould A, Rockhoff M. et al. Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis – A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry. Mult Scler 2016; 22: 801-809
67 Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R. et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult Scler 2015; 21: 198-205
68 Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G. et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol 2014; 71: 891-895
69 Spicher C, Thiel S, Klaaßen-Mielke R. et al. Reversal of relapse pattern during pregnancy in women treated with natalizumab up to pregnancy (P2.096). American Academy of Neurology 2016 Annual Meeting (AAN 2016). April 15–21, 2016; Vancouver, BC, Canada
70 Hellwig K, Rockhoff M, Herbstritt S. et al. Exclusive breastfeeding and the effect on postpartum multiple sclerosis relapses. JAMA Neurol 2015; 72: 1132-1138
71 Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A. et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62: 385-392