The Oskar Fehr Lecture

Abstract

Purpose: The first Oskar Fehr lecture is given in honour of Professor Fehr, a well respected ophthalmologist, who was head physician of the Department of Eye Diseases at the Rudolf Virchow Hospital from 1918. He practiced there until 1938, when he was forbidden to enter the clinic because he was Jewish and subject to the anti-Semitic laws that were instituted after the rise of the Nazi party. Dr. Fehr escaped to Great Britain, where he practiced ophthalmology into his eighties. He was the first to distinguish between granular corneal dystrophy, lattice corneal dystrophy and macular corneal dystrophy. The topic of the first Oskar Fehr lecture is Schnyder corneal dystrophy (SCD), an autosomal dominantly inherited corneal dystrophy associated with abnormal cholesterol deposition in the cornea. Methods: The clinical, histopathologic and genetic findings of 115 individuals with SCD followed over 18 years are discussed. The impact of systemic cholesterol metabolism on other diseases is reviewed. Results: Corneal findings in SCD are predictable on the basis of patient age. All patients develop progressive corneal haze because of abnormal deposition of corneal lipid, but only half of patients with SCD have evidence of corneal crystals. The prior name for this disease, Schnyder crystalline corneal dystrophy, led me to create the International Committee for the Classification of Corneal Dystrophies, in order to create a more up-to-date and accurate nomenclature for SCD and other corneal dystrophies. The name was then changed to Schnyder corneal dystrophy. Histopathology of excised SCD corneas demonstrates abnormal deposition of only HDL cholesterol. Mutations in the UBIAD1 gene result in SCD. Three dimensional protein modeling shows that mutations result in impaired vitamin K synthesis, suggesting a common link between vitamin K and cholesterol metabolism. UBIAD1 mutations are associated with other diseases, such as bladder carcinoma and Parkinsonʼs disease like findings in Drosophila. Conclusions: Studies of the cause of SCD have led to the discovery of UBIAD1 gene mutations; further work has demonstrated the systemic importance of this gene. The association of vitamin K metabolism and cholesterol metabolism may give us insight into other diseases, so that SCD research may also have implications beyond ophthalmology.

Zusammenfassung

Zielsetzung: Diese erste Oskar Fehr Lecture erinnert an Professor Fehr, einen herausragenden Augenarzt, der ab 1918 als Chefarzt in der Augenabteilung des Rudolf-Virchow-Krankenhauses tätig war. Mit der Einführung antisemitischer Gesetze nach der Machtergreifung der Nationalsozialisten wurde ihm wegen seiner jüdischen Abstammung der Zutritt zu seiner Klinik verwehrt. Oskar Fehr arbeitete bis 1938 als Augenarzt in Berlin. Es gelang ihm, nach Großbritannien zu fliehen, wo er bis ins hohe Alter von über 80 Jahren weiter als Augenarzt praktizierte. Professor Fehr war es, der auf den Unterschied zwischen der granulären Hornhautdystrophie, der gittrigen Hornhautdystrophie und der makulären Hornhautdystrophie hinwies. Das Thema dieser ersten Oskar Fehr Lecture ist die Schnyder-Hornhautdystrophie (SHD), eine autosomal-dominant vererbbare Hornhautdystrophie, die mit krankhaften Cholesterineinlagerungen in der Hornhaut einhergeht. Methoden: Es werden die klinischen, histopathologischen und genetischen Befunde von 115 Patienten mit SHD diskutiert, die über einen Zeitraum von 18 Jahren nachverfolgt wurden. Die Auswirkungen systemischer Cholesterinstoffwechselstörungen und anderer Erkrankungen werden überblicksweise vorgestellt. Ergebnisse: Die Hornhautbefunde in Patienten mit SHD sind aufgrund des Patientenalters vorhersagbar. Alle Patienten mit SHD entwickeln wegen der krankhaften Einlagerung von Phospholipiden in der Hornhaut eine progrediente Hornhauttrübung (corneal haze), aber bei der Hälfte aller Patienten mit SHD sind keine Kristalle erkennbar. Die früher übliche Bezeichnung dieser Erkrankung als Schnyderʼsche kristalline Hornhautdystrophie brachte mich dazu, ein internationales Komitee zur Klassifikation von Hornhautdystrophien ins Leben zu rufen, um eine zeitgemäße und genauere Nomenklatur für SHD und andere Hornhautdystrophien zu entwickeln. Der Name wurde dann in Schnyder-Hornhautdystrophie bzw. Hornhautdystrophie Typ Schnyder geändert. Bei der histopathologischen Untersuchung resezierter SHD-Hornhäute fanden sich krankhafte Einlagerungen nur von HDL-Cholesterin. Ursache der SHD sind Mutationen des UBIAD1-Gens. Eine 3-dimensionale Proteinmodellierung zeigte, dass Mutationen die Synthese von Vitamin K beeinträchtigen, was auf eine Verbindung zwischen Vitamin K und Cholesterinstoffwechsel deutet. UBIAD1-Mutationen werden auch mit anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht, z. B. mit Blasenkrebs und Morbus-Parkinson-ähnlichen Symptomen in Drosophila. Schlussfolgerungen: Untersuchungen zu den Ursachen der SHD führten zur Entdeckung der Mutationen des UBIAD1-Gens; spätere Arbeiten zeigten die umfassende Bedeutung dieses Gens. Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs von Vitamin-K-Synthese mit dem Cholesterinstoffwechsel könnte einen Einblick in andere Erkrankungen vermitteln. Damit bekommt die Forschung zur SHD eine Bedeutung, die über das Gebiet der Ophthalmologie hinausreicht.

Key words

corneal dystrophy - lipid - genetic diseases - Schnyder corneal dystrophy - Schnyder crystalline corneal dystrophy - genetic mutations

Schlüsselwörter

Hornhautdystrophie - Lipid - genetische Krankheiten - Schnyder-Hornhautdystrophie - Schnyderʼsche kristalline Hornhautdystrophie - genetische Mutationen

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