On the Mathematical Basis of Zelen’s Prerandomized Designs

Summary

The mathematical basis of Zelen’s suggestion [4] of pre randomizing patients in a clinical trial and then asking them for their consent is investigated. The first problem is to estimate the therapy and selection effects. In the simple prerandomized design (PRD) this is possible without any problems. Similar observations have been made by Anbar [1] and McHugh [3]. However, for the double PRD additional assumptions are needed in order to render therapy and selection effects estimable. The second problem is to determine the distribution of the statistics. It has to be taken into consideration that the sample sizes are random variables in the PRDs. This is why the distribution of the statistics can only be determined asymptotically, even under the assumption of normal distribution. The behaviour of the statistics for small samples is investigated by means of simulations, where the statistics considered in the present paper are compared with the statistics suggested by Ihm [2]. It turns out that the statistics suggested in [2] may lead to anticonservative decisions, whereas the “canonical statistics” suggested by Zelen [4] and considered in the present paper keep the level quite well or may lead to slightly conservative decisions, if there are considerable selection effects.

In dieser Arbeit sollen die mathematischen Probleme näher untersucht werden, die auftreten bei einer Vor-Randomisierung der Patienten in einer klinischen Studie und der anschließenden Frage nach ihrer Zustimmung zur zugeteilten Behandlung, wie von Zelen [4] vorgeschlagen wurde. Zunächst stellt sich das Problem der Schätzung von Behandlungs- und Selektionseffekten. Im einfachen vorrandomisierten Plan können diese Effekte problemlos geschätzt werden. Ähnliche Betrachtungen sind von Anbar [1] and McHugh [3] gemacht worden. 1m doppelten vorrandomisierten Plan jedoch miissen zusätzliche Annahmen gemacht werden, damit Behandlungs- und Selektionseffekte schätzbar sind. Das zweite Problem ist die Bestimmung der Verteilung der Teststatistiken. Man muß hierbei beriicksichtigen, daä in den vorrandomisierten Plänen die Stichprobenumfänge Zufallsvariable sind. Daher kann die . Verteilung der Teststatistiken nur asymptotisch angegeben werden, auch wenn man die Normalverteilung voraussetzt. Das Verhalten der Statistiken für kleine Stichprobenumfänge wird mit Hilfe von Simulationen untersucht, wobei die in dieser Arbeit betrachteten Statistiken mit den von Ihm [2] vorgeschlagenen Statistiken verglichen werden. Es stellt sich dabei heraus, daß die in [2] vorgeschlagenen Statistiken zu stark antikonservativen Entscheidungen führen können, während die »kanonischen Statistiken«, die von Zelen [4] vorgeschlagen und in dieser Arbeit betrachtet werden, das Niveau gut einhalten bzw. zu leicht konservativen Entscheidungen führen können, falls große Selektionseffekte vorhanden sind.

Key-Words:

Clinical Trial - Randomization - Prerandomized Design (PRD)

Schlüssel-Wörter:

Klinische Studie - Randomisierung - vorrandomisierter Plan

• REFERENCES

• 1 Anbar D. The Relative Efficiency of Ze-len’s Prerandomization Design for Clinical Trials. Biometrics 1983; 39: 711-718.
• 2 Ihm P. Ein lineares Modell für die Ran-domisierungspläne von Zelen. In. Victor N, Dudeck J, Broszio E. P. (Eds) Medizinische Informatik und Statistik, Vol. 33, Therapiestudien. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1981: 176-184.
• 3 McHugh R. Validity and Treatment Dilution in Zelen’s Single Consent Design. Statist. Med 1984; 3: 215-218.
• 4 Zelen M. A New Design for Randomized Clinical Trials. New Engl. J. Med 1979; 300: 1242-1245.
• 5 Zelen M. Strategy and Options in Clinical Trials. In. Victor N, Dudeck J, Broszio E. P. (Eds) Medizinische Informatik und Statistik, Vol. 33, Therapiestudien. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1981: 164-175.