Bcl-3 reguliert die hepatische Lipo- und Gluconeogenese in einem murinen, hochkalorischen Fütterungsmodell der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD)

Einleitung: B cell leukemia-3 (Bcl-3) – ursprünglich als Produkt des bcl-3 Protoonkogens identifiziert – ist ein nukleäres und zytoplasmatisch exprimiertes Protein der IkappaB-Familie, das Gewebe- und Modellabhängig als Co-Aktivator oder Repressor der NF-kappaB Untereinheiten p50 oder p52 wirkt. Die Rolle von Bcl-3 in der NAFLD sowie der damit assoziierte metabolische Phänotyp sind bislang völlig unklar. Daher haben wir die Regulation der hepatischen Lipo- und Gluconeogenese durch Bcl-3 und deren molekulare Mechanismen in einem murinen, hochkalorischen Fütterungsmodell der NAFLD untersucht.

Methoden: Männliche Mäuse, die bcl-3 unter Kontrolle der Cre-Rekombinase Leber-spezifisch überexprimieren (alfp-Cre x bcl-3, Bcl-3hepar), und entsprechende Wildtyp-Kontrollen im Alter von 8 – 12 Wochen wurden über 12 Wochen mit einer Hochfett- (HFD; 35,5% Fett) oder einer angepassten Kontroll-Diät (KD; 5,4% Fett) gefüttert. Zusätzlich wurde das Trinkwasser der Mäuse auf HFD mit Fructose (55%) und Glucose (45%) angereichert. In den experimentellen Gruppen wurden wöchentlich biometrische Daten (Körpergewicht, Futter- und Trinkmengenverbrauch) gemessen. Nach Abschluss der Fütterung erfolgten Blut- und Gewebeentnahmen für serologische, histologische, qRT-PCR-, Western Blot- und FACS-Analysen.

Ergebnisse: Nach 12-wöchiger Fütterung der HFD entwickelten die Mäuse Übergewicht, das durch die Überexpression von Bcl-3 in der Leber verstärkt wurde. Darüber hinaus führte die HFD zu signifikant erhöhten Werten der Alanin-Aminotransferase (ALAT), der Triglyceride, des Gesamt-Cholesterins, der Nüchternglucose sowie des Nüchterninsulins, begleitet von einer Zunahme des relativen Lebergewichts sowie hepatischer Steatose. In Bcl-3hepar Mäusen auf HFD waren ALAT und Nüchterninsulin allerdings signifikant höher als im Wildtyp. Gleichzeitg war die Expression des Insulinrezeptors sowie der Insulinrezeptorsubstrate (IRS)-3 und -4 im Lebergewebe von Bcl-3hepar Mäusen herabreguliert, wohingegen IRS-1 und -2 in beiden Genotypen gleichermaßen durch die HFD reguliert wurden. Die Phosphorylierung der Serin-Threonin-Kinase Akt war hingegen verstärkt. Bei der Untersuchung von Schlüsselregulatoren der hepatischen Lipo- und Gluconeogenese zeigte sich eine signifikante Herabregulation der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK), der Fructose-1,6-bisphosphatase (FBP1) und der Glucose-6-Phosphatase (G6P) in Bcl-3hepar Mäusen auf HFD im Vergleich zum Wildtyp. Gleichzeitig war die Expression von Regulatoren der hepatischen de novo-Lipidsynthese, darunter ACC, FAS und SREBP-1, hochreguliert, wohingegen Aktivatoren der beta-Oxidation wie CPT1, PPAR-alpha und -gamma sowie dessen Regulator PGC-1alpha herabreguliert waren.

Zusammenfassung: Der Regulator zellulären Überlebens und hepatischer Inflammation Bcl-3 verstärkt direkt den metabolischen und inflammatorischen Phänotyp einer NAFLD unter Ausbildung einer Insulinresistenz und könnte folglich ein wichtiges Zielprotein für die Entwicklung neuer Therapieansätze sein.

Korrespondierender Autor: Gehrke, Nadine

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