Integrierte metabolische und räumlich-zeitliche Modellierung des Ammoniak-Stoffwechsels während der Leber-Schädigung und -Regeneration

Durch Leberschäden ausgelöste Störungen des hepatischen Stoffwechsels haben weitreichende, systemrelevante Folgen. Bis heute ist es schwierig, aus der Form des Leberschadens Veränderungen im Metabolismus quantitativ zu berechnen. Am Beispiel des hepatischen Ammoniak-Stoffwechsels haben wir ein integriertes metabolisches räumlich-zeitliches Modell (IM) entwickelt. In einem ersten Schritt wurde ein metabolisches Modell (MM) erstellt, das auf Massenbilanzen und Daten aus Perfusionen der isolierten Mausleber basiert und die Ammoniak-Entgiftung durch die Glutaminase und den Harnstoffzyklus im periportalen und durch die Glutaminsynthetase im perizentralen Kompartiment der Leberlobuli beschreibt. In einem zweiten Schritt wurde das MM mit einem räumlich-zeitlich aufgelösten Modell kombiniert, das die Lebernekrose nach CCl4-Intoxikation und die anschließende Regeneration simuliert. Das daraus entwickelte IM erlaubt eine Simulation und Visualisierung des Umfangs und der Lokalisation der Beeinträchtigung Ammoniak entgiftender Stoffwechselwege. Mit dem Modell kann schädigungsabhängig die Konzentrationen von Ammoniak, Harnstoff und Glutamin an der Vena hepatica berechnet werden. Das Modell wurde auf zwei verschiedenen Wegen experimentell validiert. Zum einen erfolgte ein Vergleich der Simulationsergebnisse mit veröffentlichten Daten von isoliert perfundierten Rattenlebern vor und nach CCl4-Intoxikation. Zum anderen erfolgten zur Validierung in-vivo-Konzentrationsmessungen von Ammoniak und Glutamin an der V. portae und V. hepatica von Mäusen vor und nach CCl4-Intoxikation. Nach Eingabe der portalen Ammoniak-Konzentrationen in das Modell wurden die Metabolit-Konzentrationen der V. hepatica vor und nach CCl4-Intoxikation und während der anschließenden Regeneration berechnet. In beiden Validierungen stimmten die experimentell ermittelten und die mit dem Modell berechneten Konzentrationen vor und nach dem induzierten Leberschaden gut überein. Mithilfe der Simulationen konnte außerdem ein neuer, bisher biochemisch noch nicht geklärter Vorgang eines zusätzlichen Ammoniak-Verbrauchs während der Leber-Schädigung und -Regeneration postuliert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die integrierte, metabolische und räumlich-zeitliche Modellierung das Verständnis für physiologische und biochemische Auswirkungen der Leber-Schädigung und -Regeneration wesentlich befördern kann.