Geschlechtsspezifischer Effekt intraamniotischer IGF-1-Applikation auf hypoplastische Lungen fetaler Ratten im Modell der Nitrofen-induzierten Zwerchfellhernie

Fragestellung: Bei Kindern mit kongenitaler Zwerchfellhernie (CDH) ist die hohe Mortalitäts- sowie Morbiditätsrate in erster Linie auf die Entstehung einer pulmonalen Hypoplasie und pulmonalen Hypertension zurückzuführen. Die Insulin-like growth factors (IGFs) sind für die fetale Lungenentwicklung von großer Bedeutung. Die IGF-Achse scheint einen Dimorphismus zwischen den Geschlechtern aufzuweisen. Ziel dieser Studie ist es, die geschlechtsspezifische Wirkung von intraamniotisch appliziertem rekombinantem humanem IGF-1 (rhIGF-1) auf die hypoplastischen Lungen von Rattenfeten am Nitrofen-Modell der CDH zu untersuchen.

Methodik: Trächtigen Sprague-Dawley Ratten wurden am 9. Schwangerschaftstag (d9) 100 mg Nitrofen verabreicht. An d19 und d20 wurden 0,2 µg IGF-1 (IGF-1-Gruppe) oder eine Kochsalzlösung (Placebogruppe) intraamniotisch injiziert. Die Feten der Kontrollgruppe (männlich: n = 6, weiblich: n = 6) wurden nicht behandelt und dienten als Baseline. Nach Sectio an d21 wurden die Feten mit linksseitiger CDH dem Geschlecht nach in IGF-1- (m: n = 7, w: n = 8) und Placebogruppe (m: n = 5, w: n = 12) unterteilt und analysiert. Das männliche Geschlecht wurde durch das Vorhandensein der Hodenanlage im Retroperitoneum bestimmt. Um die Expression von spezifischen Markern der Lungenreife (FGF10, KI67, PLAT) und Vaskularisierung (VEGFr-1, VEGFr-2) zu bestimmen, wurden eine immunhistochemische Färbung und eine quantitative real-time PCR der Lungengewebe durchgeführt. Die Daten wurden als Median ± Standardabweichung dargestellt und anhand parametrischer und nicht-parametrischer Testverfahren analysiert. Tierversuchsantrag: BMWF66.010/0011II/10b/2010.

Ergebnisse: Die mittleren Körper- und Lungengewichte waren in der weiblichen IGF-1- im Vergleich zur Placebogruppe reduziert (p < 0,05). Die placenta-to-body weight ratio (PBWR) der weiblichen Feten war erhöht (p < 0,01). Die mRNA-Expressionslevels von Podoplanin, IGF-2r und Vegfr-2 waren unter den männlichen Feten der IGF-1- im Vergleich zur Placebogruppe gesteigert (p < 0,05). Die IGF-1-Proteinexpression wies in der weiblichen IGF-1-Gruppe eine Reduktion auf (p < 0,05).

Schlussfolgerung: Während die intraamniotische Applikation von IGF-1 für die Lungen- und Gefäßentwicklung männlicher Feten profitabel schien, konnte bei den weiblichen Feten ein suppressiver Effekt beobachtet werden. Dieser geschlechtsspezifische Unterschied könnte für die Entwicklung zukünftiger Behandlungsmethoden von Bedeutung sein.