Z Gastroenterol 2012; 50 - P5_55
DOI: 10.1055/s-0031-1296011

Hemmung der Makrophagen abhängigen Wachstumsfaktoren durch Sorafenib

MF Sprinzl 1, A Weinmann 2, I Esposito 3, H Friess 4, G Otto 5, A Nüssler 6, PR Galle 2, M Schuchmann 2, M Heikenwälder 1, U Protzer 7
  • 1Institut für Virologie, München
  • 2I. Medizinische Klinik der Universitätsmedizin Mainz, Mainz
  • 3Institut für Pathologie, TU München/ Helmholtz Zentrum, München, München
  • 4Chirurgische Klinik, Klinikum rechts der Isar, TU München, München
  • 5Abteilung für Transplantationschirurgie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz
  • 6Klinik für Unfallchirurgie, Klinikum rechts der Isar, TU München, München
  • 7Virologisches Institut, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, München

Hintergrund: Tumor assoziierte Makrophagen (TAM) konditionieren das Tumormilieu und beschleunigen hierdurch Tumorwachstum und Tumorinvasion. TAMs stellen somit einen potentiellen therapeutischen Angriffspunkt dar. Wir haben daher im folgenden Projekt geprüft ob Sorafenib die Tumor-fördernden Eigenschaften der TAMs hemmen kann.

Material und Methoden: Makrophagen (M2Φ) wurden aus Monozyten in Gegenwart von Kolonie-stimulierenden Faktor–1 differenziert. M2Φ wurden mit Sorafenib (1,2 bis 5,0µg/ml) für 24h behandelt. Die Expression von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Makrophagenmarkern wurde über real-time qPCR bzw. ELISA quantifiziert. Proliferationsassays mit Hepatomzellen bestätigten die funktionelle Relevanz der sezernierten Faktoren. Signifikante Zytotoxizitäten von Sorafenib wurden im verwendeten Konzentrationsbereich durch einen XTT-Assay ausgeschlossen.

Ergebnisse : Unter Sorafenib verändert sich das M2Φ-Zytokinprofil, welches durch IL10 dominiert wird, zugunsten eines pro-inflammatorischen Profils mit signifikant gesteigerter IL6 Sekretion. Zudem beschleunigen M2Φ-konditionierte Zellüberstände die Hepatomzellproliferation, wobei die pro-mitogenen Eigenschaften der Überstände nach Vorbehandlung mit Sorafenib signifikant reduziert wurden. Diese Beobachtung korrelierte mit einer Abnahme der HGF und IGF–1 Expression (p <0.0001) in behandelten M2Φ. Im Gegensatz dazu war die GMCSF Expression nicht signifikant reduziert. Durch Zugabe von IGF–1 und HGF konnte zudem die Wachstumsreduktion aufgehoben werden, während die Substitution von GMCSF keinen Effekt zeigte.

Zusammenfassung: Der Einfluss von Sorafenib auf Makrophagen legt nahe, dass Sorafenib auch das Tumormilieu beeinflusst. Diese Beobachtungen sind relevant für die HCC-Therapie, da Sorafenib die HCC-Proliferation durch indirekte Effekte inhibiert, welche sich auch auf die Invasion und Metastasierung des HCC auswirken könnten.

HCC - HGF - Hepatozelluläres Karzinom - IGF - Makrophagen - Wachstumsfaktoren