Die Ko-Aktivierung von AKT and N-Ras in der Mäuseleber führt zu einer raschen Hepatokarzinogenese, vermittelt über mTORC1, FOXM1/SKP2 und c-Myc

Eine isolierte oder kombinierte Aktivierung von AKT und Ras wurde in verschiedenen Karzinomen beobachtet. Es ist jedoch unklar, ob es durch Zusammenwirken beider Signalwege zu einem kokarzinogenen Effekt in der Hepatokarzinogenese kommt. Um dieser Frage nachzugehen, haben wir ein Mausmodell entwickelt, welches nach hydrodynamischen Gentransfer zu einer simultanen Überexpression aktivierter Formen von AKT und Ras in der Leber führt. Neben der Phänotypisierung des Hepatokarzinogeneseprozesses haben wir die molekularen Mechanismen untersucht, die dem putativen kokarzinogenen Effekt der beiden onkogenen Signalwege zugrundeliegen und diese in funktionellen Experimenten mit menschlichen und murinen Zellinien in vitro rekapituliert.Während die isolierte Überexpression von N-Ras zu keiner morphologischen Veränderung in der Mäuseleber führt, zeigte sich bei Koexpression beider Onkogene eine dramatisch gesteigerte Karzinogenese gegenüber der alleinigen AKT-Transfektion. Auf zellulärer Ebene ging dies mit einer gesteigerten Proliferation und Mikrovaskularisation in den doppelt transfizierten Zellen einher. Molekular war die Beschleunigung der Karzinogenese eng mit einer starken Aktivierung von mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) verbunden. Darüberhinaus trugen die vermehrte Expression von FOXM1/SKP2 und c-Myc durch mTORC1-unabhängige Mechanismen zur Tumorprogression bei. Die funktionelle Relevanz der putativen onkogenen Einflüsse von mTORC1, FOXM1/SKP2 und c-Myc konnte in vitro in den Zellkulturen nachvollzogen werden.Unsere Ergebnisse zeigen somit einen in vivo wirksamen kokarzinogenen Effekt einer simultanen Aktivierung von AKT und Ras in der Hepatokarzinogenese, der sich molekular auf mTORC1-vermittelte und mTORC1-unabhängige Mechanismen zurückführen lässt.

AKT - FOXM1 - HCC - Hepatozelluläres Karzinom - Ras - SKP2 - c-Myc - mTOR