Hintergrund: Der hepatische AT1-Rezeptor und dessen intrazelluläre Signalkaskade sind wichtig
in der Entwicklung der Leberfibrose. Es wurde gezeigt, dass Jak2/Arhgef–1 die Effektoren
RhoA/Rho-Kinase an den AT1-Rezeptor (AT1R) koppeln (Nature med. 2010). In dieser Arbeit
untersuchen wir die Rolle der AT1R-vermittelten Jak2-Aktivierung in der hepatischen
Fibrogenese bei verschiedenen modifiziertenTiermodellen und in humanen Leberproben.
Methoden: Wir verwendeten das Modell der Renin-überexprimierenden Ratten (mREN) sowie AT1R-Knockout
Mäuse (AT1-/-). Die hepatische Fibrose wurde durch Gallengangsligatur (BDL) und CCl4-Begasung
hervorgerufen. Ferner wurden Angiotensin II (AngII)-Pumpen für 14 Tage in Ratten und
Mäuse eingesetzt. Der Jak2-Inhibitor AG 490 (1mg/kg/Tag) wurde intraperitoneal für
7 Tage injiziert. In vitro aktivierte HSC wurden mit AG 490 inkubiert. Der hepatischen
Hydroxyprolingehalt (HP) und die Sirius-Rot-Färbung (SR) quantifizierten die Fibrose.
Die Transkription der AT1R-Effektoren wurde mittels PCR und ihre Protein-Expression
durch Western Blot gemessen. Sowohl in Leberproben als auch in der Zellkultur wurde
die aSMA-Färbung als Marker für aktivierte HSC verwendet.
Ergebnisse: Die Transkription, Protein-Expression und Aktivierung von AT1R, Jak2, Arhgef–1, RhoA
und Rho-kinase waren in fibrotischen Proben erhöht. AngII induzierte die hepatische
Fibrose bei Wildtyptieren, mREN-Ratten entwickelten bereits eine spontane Fibrose.
Die Jak2-Hemmung durch AG 490 senkte die AT1R-vermittelte Fibrogenese (HP und SR)
und die HSC-Aktivierung in vivo und in vitro.
Diskussion: Der AT1R vermittelt seine profibrotischen Eigenschaften auch über den Jak2/Rho-Kinase-Signalweg.
Damit eröffnet die Jak2-Hemmung einen neuen antifibrotischen Therapieansatz.
AG 490 - AT1-Rezeptor - Jak2 - Leberfibrose
