Z Gastroenterol 2012; 50 - FV1_01
DOI: 10.1055/s-0031-1295728

Artherosklerosemäuse (apoE-/- x LDLR-/-) entwickeln eine Leberfibrose mit HCC unter fettreicher Diät

M Roderfeld 1, M Kampschulte 2, A Langheinrich 2, A Tschuschner 1, S Kremer 1, E Roeb 1
  • 1Justus Liebig University Giessen, Medical Clinic II, Gastroenterology, AG Prof. Roeb, Gießen
  • 2Universitätsklinikum der JLU Gießen, Radiologie, Gießen

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die daraus entstehende Hepatitis (NASH) sind zunehmend verantwortlich für die Entwicklung chronischer Lebererkrankungen bei westlicher Lebensweise1. Die als Artherosklerose-Modell etablierte apoE1-/-/LDLR-/- Doppelknockout Maus (AL-Maus) wurde unter zusätzlicher Western Diät als verlässliches NASH Modell beschrieben2. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Charakterisierung von NASH, NASH Fibrose und potentieller Spätschäden im AL-Maus Modell unter fettreicher Diät.

AL-Mäuse wurden 30 Wochen mit einer Cholesterin- und Fett-reichen Diät (Western Diät) gefüttert. Im Serum wurden GPT, GOT und AP bestimmt. Die hepatische Fibrose wurde durch Messung des Hydroxyprolin-Levels und durch histologische Färbungen untersucht. Fibrose-assoziierte Parameter wurden per RT-PCR, immunohistologisch und durch Zymographie analysiert. Die Vaskularisierung neu aufgetretener neoplastischer Areale wurde im Mikro- und Nano-CT untersucht.

Die mit Western Diät gefütterten AL Mäuse wiesen erhöhte Aminotransferase-Spiegel, gesteigerte hepatische Hydroxyprolin Konzentrationen und vermehrtes periportales und parenchymales fibrilläres Kollagen auf. Auf transkriptioneller Ebene wurden a-SMA, CD45, F4/80, MMP–9, MMP–13, TIMP–1 und TGF-ß stärker exprimiert während GFAP und CRP–2 nicht reguliert wurden. Auf Protein Ebene wurde eine vermehrte Expression von MMP–9 aus Leukozyten belegt. Im Langzeitverlauf imponierte eine typische hochvaskularisierte Neoplasie, die als HCC identifiziert wurde.

Hepatozelluläre Schädigung, vermehrte Fibrogenese und HCC-Entwicklung belegen die Eignung des Modells zur Simulation einer NASH-assoziierten Fibrose mit Fibrose-Neoplasie-HCC-Sequenz. Unsere Ergebnisse zeigen, dass portale Fibroblasten, aber nicht hepatische Sternzellen an der Fibrogenese beteiligt sind. MMP–9 und MMP–13 vermitteln den Matrix Umbau. Mikro- und Nano-CT Analysen der Neoplasien ermöglichten Einblicke in die Vaskularisierung des HCC.

Literatur: 1 Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-85. 2 Zou Y, Du H, Yin M et al. Effects of high dietary fat and cholesterol on expression of PPAR alpha, LXR alpha, and their responsive genes in the liver of apoE and LDLR double deficient mice. Mol Cell Biochem 2009;323:195-205.

Fibrose - HCC - LDLR knockout - MMP - Micro-CT - Nano-CT - apoE knockout