Apoptoseresistenz beim kutanen T-Zell-Lymphom^[*]

Zusammenfassung

Kutane Lymphome sind langsam wachsende, maligne Tumoren, deren klinischer Verlauf auf eine Apoptoseresistenz hindeutet. In unseren Untersuchungen haben wir bei verschiedenen CTCL-Tumorzelllinien gezielt die Wege des aktivierungsinduzierten Zelltods (AICD) untersucht, um das Konzept einer Apoptoseresistenz zu überprüfen. Dabei konnten wir keine Erhöhung der Expression des inhibitorischen Moleküls c-FLIP feststellen, während die T-Zell-Rezeptor (TZR)-Aktivierung mit dem α-CD3-Antikörper keine Apoptose in den Tumorzelllinien auslösen konnte. Diese AICD-Resistenz ließ sich auch bei zirkulierenden CD4⁺-Tumorzellen beim Sézary-Syndrom nachweisen, mit einer im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant reduzierten Apoptoserate nach TZR-Stimulation. Da der CD95-Rezeptor der Tumorzellen eine normale Funktion zeigte, wäre zu vermuten, dass eine Hemmung der TZR-Signalübertragung vorliegt, die zur Reduktion von ROS und intrazellulärem Ca^2 + führt und somit die Bildung des CD95 L blockiert, der für die Initiierung des AICD notwendig ist. Hieraus ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Zielansätze zur Behandlung von Patienten mit CTCL.

Abstract

The clinical course of cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) is slow, possibly suggesting resistance of the tumor cells to apoptosis. In order to better understand this concept, we analyzed the pathways of activation-induced cell death (AICD), both in CTCL-tumor cell lines and in circulating CD4⁺ cells from patients with Sézary's syndrome. In our experiments we found no increased expression of c-FLIP, whereas, there was no apoptosis induced by α-CD3 antibody. The resistance to AICD showing reduced apoptosis after TCR stimulation was found significant, as compared to normal controls. Since the CD95 receptor was found functionally responsive, inhibitory signals interacting with TCR stimulation reduce intracellular ROS and Ca^2 + and thereby block the induction of the CD95 L, which is required for the induction of AICD. Based on these findings new therapeutic approaches in CTCL may be considered.

^* Nach einem Vortrag auf dem 11. Jahressymposion der Berliner Stiftung für Dermatologie am 2. Juli 2011 in Berlin, anlässlich der wissenschaftlichen Sitzung zu Ehren von Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. mult. C. E. Orfanos. Die experimentellen Befunde wurden in Cancer Research 2009; 69: 4175 – 4183) veröffentlicht.

• Literatur

• 1 Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-3785
• 2 Klemke CD, Goerdt S, Schrama D et al. Kutanes T-Zell Lymphom: Von der Molekularbiologie zur zielgerichteten Therapie. JDDG 2006; 5: 395-406
• 3 Krammer PH. CD95's deadly mission in the immune system. Nature 2000; 407: 789-795
• 4 Krammer PH, Arnold R, Lavrik IN. Life and death in peripheral T cells. Nat Rev Immunol 2007; 7: 532-542
• 5 Klemke CD, Dippel E, Dembinski A et al. Clonal T cell receptor gamma-chain gene rearrangement by PCR-based GeneScan analysis in the skin and blood of patients with parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. J Pathol 2002; 197: 348-354
• 6 Klemke CD, Brenner D, Weiss EM et al. Lack of T-cell receptor-induced signaling is crucial for CD95 ligand up-regulation and protects cutaneous T-cell lymphoma cells from activation-induced cell death. Cancer Res 2009; 69: 4175-4183
• 7 Kaminski M, Kiessling M, Suss D et al. Novel role for mitochondria: protein kinase Ctheta-dependent oxidative signaling organelles in activation-induced T-cell death. Mol Cell Biol 2007; 27: 3625-3639
• 8 Nikolova M, Musette P, Bagot M et al. Engagement of ILT2/CD85j in Sezary syndrome cells inhibits their CD3/TCR signaling. Blood 2002; 100: 1019-1025
• 9 Sors A, Jean-Louis F, Pellet C et al. Down-regulating constitutive activation of the NF-kappaB canonical pathway overcomes the resistance of cutaneous T-cell lymphoma to apoptosis. Blood 2006; 107: 2354-2363
• 10 Kiessling MK, Klemke CD, Kaminski MM et al. Inhibition of constitutively activated nuclear factor-kappaB induces reactive oxygen species- and iron-dependent cell death in cutaneous T-cell lymphoma. Cancer Res 2009; 69: 2365-2374