Small ubiquitin-like modifier ringt mit α-Synuklein: ein endogener Regulator von Aggregation und Neurotoxizität

A-Synuklein kann bei vorliegen von Punkmutationen oder Genduplikation M. Parkinson verursachen. Dabei wird einer pathologischen Proteinaggregation und veränderten Protein/Protein-Interaktion von α-Synuklein eine zentrale Rolle für dessen Neurotoxizität zugeschrieben. Small ubiquitin-like modifier (SUMO) besitzt Struktur-Ähnlichkeit mit Ubiquitin, und SUMOylierung (posttranslationale Protein-Modifikation durch kovalente SUMO-Bindung) ist biochemisch der Ubiquitinilierung sehr ähnlich, unterscheidet sich jedoch hinsichtlich ihrer zellulären Funktion. Die funktionellen Effekte von SUMOylierung sind wesentlich vielseitiger, und umfassen unter anderem die Regulation der Proteinlöslichkeit und -stabilität sowie Modulation von Protein-Protein-Interaktionen. Angesichts dieser Funktion erscheint eine Rolle der SUMOylierung für die molekulare Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie M. Parkinson oder ALS, welche durch Aggregation pathologischer Proteine charakterisiert sind, möglich. Wir konnten α-Synuklein als neues SUMO Zielmolekül biochemisch in vitro und in vivo charakterisieren, die SUMO-Bindungstellen durch Massenspektroskopie und Mutagenese-Analyse identifizieren sowie eine α-Synuklein-spezifische E3-Ligase identifizieren. In vitro Aggregations-Tests sowie elektronenmikroskopische Analysen zeigten, dass SUMOylierung die Aggregation von α-Synuklein blockiert. Außerdem stellte sich heraus, dass die endogene zelluläre SUMOylierung von α-Synuklein dessen Toxizität in vitro entgegen wirkt. Dies konnte mittels Gentransfer durch adeno-assoziierte Viren (AAV) einer SUMOylierungs-defizienten α-Synuklein-Mutante in die Substantia nigra von Ratten in vivo bestätigt werden. Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass SUMOylierung einen starken Einfluss auf die beiden wichtigsten krankheitsbezogenen Aspekte von α-Synuklein, nämlich pathologische Proteinaggregation sowie Neurotoxizität hat. Wir konnten somit eine neue, krankheitsrelevante Rolle von SUMOylierung bei neurodegenerativen Erkrankungen beschreiben. Dies erweitert das Verständnis dopaminergen Zelltodes bei der Parkinson'schen Erkrankung, und weist auf neue molekulare therapeutische Ziele hin.