Biophysikalische Eigenschaften einer T-Typ Kalziumkanal-Mutation in einer Familie mit idiopathisch generalisierter Epilepsie

T-Typ Kalzium-Kanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation neuronaler Aktivität, indem sie unterschwellige Potentialänderungen hervorrufen, welche die Auslösung von sog. „bursts“ von Aktionspotentialserien verursachen können. Vorherige Studien haben gezeigt, dass T-Typ Kalziumkanal-Mutationen an der Pathophysiologie der kindlichen Absence Epilepsie (CAE) beteiligt sind. Die von uns identifizierte Mutation G1158S befindet sich in der intrazellulären Schleife zwischen Domäne 2 und 3 des Kanals. Zusätzlich fand sich in einem betroffenen und einem nicht-betroffenen Familienmitglied ein Polymorphismus im HCN4 Kanal, P1117L. Die beiden genetischen Varianten wurden nicht in 253 ethnisch gematchen Kontrollen gefunden. Wir untersuchten mittels Patch-Clamp-Technik die elektrophysiologischen Eigenschaften der in tsa201-Zellen heterolog exprimierten T-Typ-Kanal-Mutation im Vergleich zum Wildtyp. Die G1158S Mutation zeigte kleine, aber signifikante Veränderungen im Sinne eines Funktionsgewinns: eine schnellere Erholung von der Inaktivierung und eine Verlagerung der steady-state Inaktivierung hin zu depolarisierenden Potentialen. Dies könnte eine erhöhte Prädisposition für neuronale Aktionspotentialserien bedeuten. Unsere laufende Analyse des HCN4 Polymorphismus versucht, den Beitrag dieser Veränderung zu dem Phänotyp des betroffenen Individuums abzuschätzen. Beide Kanäle sind im Thalamus hoch exprimiert und somit wichtige Bestandteile thalamokortikaler Schleifen, die an der Entstehung von Anfällen bei der Absence Epilepsie beteiligt sind.