Der nukleäre Rezeptor PPARg als zell-intrinsischer Regulator der T_H17 Differenzierung

Der nukleäre Rezeptor PPARg ist ein anti-inflammatorischer Transkriptionsfaktor, der in verschiedenen Zelltypen des Immunsystems, aber auch im zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert ist. Die orale Behandlung mit pharmakologischen PPARg Agonisten wie z.B. Pioglitazon führt zu einer deutlichen Verbesserung sowohl der klinischen Schweregrads als auch der histopathologischen Veränderungen im Tiermodell der Multiplen Sklerose (MS), der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE).

Dieser protektive Effekt von PPARg geht einher mit einer ausgeprägten Reduktion der antigenspezifischen Produktion von Interleukin-17 (IL-17), einem Markerzytokin der T Helferzell-Population der T_H17 Zellen. Diese Zellen scheinen einen wesentlichen Anteil an der Immunpathogenese sowohl der EAE als auch der MS zu haben. Darüber hinaus führt die Aktivierung von PPARg selektiv zu einer Inhibition der Differenzierung naiver CD4+ T Zellen zu T_H17 Zellen, während die Differenzierung in andere T Helferzell-Populationen wie T_H1 oder T_H2 Zellen nicht wesentlich durch PPARg beeinflusst wird. Umgekehrt führte eine T Zell-spezifische Ablation der PPARg Expression sowohl zu einer deutlichen Steigerung der T_H17 Differenzierung in vitro als auch zu einer Verstärkung der MOG-spezifischen IL-17 Antwort in vivo und dadurch der Krankheitsaktivität im Rahmen der EAE. Dies legt nahe, dass PPARg zentral an der zell-intrinischen Kontrolle der T Zell-Differenzierung beteiligt ist.

Der inhibitorische Effekt von PPARg auf die T_H17 Zell-Differenzierung ist durch eine Suppression der Expression des Transkriptionsfaktors RORgt bedingt. Dieser Transkriptionsfaktor ist für die T_H17 Differenzierung essentiell und wird nach pharmakologischer Aktivierung von PPARg in T Zellen vermindert exprimiert. Auf molekularer Ebene scheint hierbei die Stabilisierung des Korepressorkomplexes SMRT auf dem RORgt Promoter durch aktiviertes PPARg eine entscheidende Rolle zu spielen.

Auch in humanen CD4+ T Zellen von gesunden Probanden und von MS Patienten führt die pharmakologische Aktivierung von PPARg zu einer deutlichen und selektiven Hemmung der IL-17 Produktion.

Zusammengefasst charakterisieren diese Daten den Transkriptionsfaktor PPARg als wichtigen Regulator der T_H17 Zell Differenzierung sowohl in murinen als auch humanen T Zellen. Die gezielte Aktivierung von PPARg durch pharmakologische Agonisten stellt daher einen neuen vielversprechenden Ansatz in der zukünftigen Therapie der Multiplen Sklerose dar.