G-CSF führt zu einer verminderten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten über die Blut-Hirn-Schranke nach ischämischem Insult

Einleitung: In einer kürzlich abgeschlossenen Phase II-Studie ergaben sich sowohl positive Sicherheitsdaten als auch der Anhalt für ein positives Outcome einer Therapie mit granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) beim ischämischen zerebralen Insult. Im Tiermodel wurde zudem gezeigt, dass das in der Therapie der Neutropenie breit eingesetzte G-CSF sowohl neuroprotektive als auch neuroregenerative Potenz beim ischämischen Insult besitzt. In der aktuellen Studie wurde als weiterer Mechanismus der Einfluss von G-CSF auf die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) untersucht.

Methoden: Bei transgenen G-CSF-knock out-Mäusen wurde mittels Einbringen eines Fadens in die A. carotis interna eine transiente zerebrale Ischämie induziert. Neben funktionellen Tests wurde histologisch das Infarktvolumen bestimmt. Zudem wurde mittels Immunhistochemie die postischämische Einwanderung von Granulozyten in das Infarktareal evaluiert. Der direkte Einfluss von G-CSF auf die BHS wurde mithilfe eines in vitro BHS-Modells bestehend aus einer Kokultur von immortalisierten humanen mikrovaskulären Hirnendothelzellen (HBMEC) und Rattenastrozyten untersucht.

Ergebnisse: Nach Gabe von G-CSF fand sich eine signifikante Verminderung des Infarktareals nach transienter Ischämie sowie eine signifikante Verbesserung des neurologischen Defizits (Neuroscore). Mittels Immunhistochemie zeigte sich unter G-CSF eine Verminderung von ins Infarktareal einwandernden Granulozyten. Im in vitro BHS-Modell kam es nach Zugabe von G-CSF zu einer dosisabhängigen Stabilisierung der BHS-Funktion. Weiterhin wurde im in vitro Modell eine Störung der Schrankenfunktion simuliert, die durch Vorbehandlung der HBMEC mit G CSF deutlich abgeschwächt werden konnte.

Diskussion: Unsere Untersuchungen zeigen an, dass es unter G-CSF zu einer Verminderung der Granulozyten-Rekrutierung ins Infarktareal kommt. Zudem ergibt sich ein Anhalt dafür, dass dieser Effekt zumindest zum Teil durch eine direkte Stabilisierung der BHS erreicht wird. Unsere Untersuchungen sind ein deutlicher Anhalt dafür, dass die Verminderung der Einwanderung von Granulozyten über die BHS und damit die konsekutive Verminderung der postischämischen Entzündungsreaktion ein weiterer Wirkmechanismus für die positiven Effekte von G-CSF beim ischämischen Insult ist.