„Duplex drugs“ aus Ethynylycytidin (CydECyd) und 2'-Deoxy-5-fluorouridin (5-FdU) im Vergleich zu Standard Zytostatika beim Mamma- und Ovarialkarzinom

Ein viel versprechender Ansatz für eine Chemotherapie beim Mamma- und Ovarialkarzinom ist die chemische Verknüpfung zweier Zytostatika zu einem Duplex, der in vivo in Metabolite mit additiven oder synergistischen Wirkungen gespalten wird.

In diesem Projekt wurde die zytostatische Wirkung der Duplex-Heterodinukleosidphosphat-Analoga 5-FdU(5'-5')Ecyd und ECyd-lipid-5-FdU mit der antitumoralen Wirkung von Standard-Chemotherapeutika und deren Kombinationen in vitro verglichen.

Zu diesem Zweck wurden die Duplexe zuerst an 60 menschlichen Tumorzell-Linien getestet (National Cancer Institue, NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen, Shoemaker. Nature Reviews Cancer 6, 813–823, 2006) und die Zellen für 48 Stunden in mehreren 10fach-Verdünnungsreihen der Duplexe und Monomere inkubiert und ihr Überleben bzw. das Wachstum bestimmt. Zum Vergleich ihrer zytostatischen Wirksamkeit mit Standard-Chemotherapeutika wurden beide Duplexe und verschiedene Zytostatika im ATP-Tumor Chemosensitivitätstest an Mamma- und Ovarialkarzinomzell-Linien (MCF-7, MDA-MB 231, OVCAR-29 und OAW 42) getestet und IC50, IC90 und IndexSum bestimmt.

Im Ergebnis zeigen die Duplexe eine hohe zytostatische Wirksamkeit und erreichen im Mikromolar-Bereich eine Wachstumsinhibition von 50%. Im Vergleich zu zytostatischen Standard-Einzelsubstanzen liegen die IC90- und IC50-Werte beider Duplexe in allen Zell-Linien unter den entsprechenden Werten für Zoledronsäure, Topotecan, Doxorubicin und Paclitaxel. Die IndexSum-Werte für die Wirkung in Mammakarzinomzellen ergab für ECyd und ECyd-lipid-5-FdU eine ähnliche zytostatische Effektivität wie die Kombination aus FEC und eine besseres Wirkungsprofil als die Kombination aus TAC. ECyd-lipid-5-FdU scheint etwas weniger effektiv zu sein.

5-FdU(5'-5')Ecyd und ECyd-lipid-5-FdU sind mögliche neue Chemotherapeutika mit einer zytostatischen Aktivität, die in Mamma- und Ovarialkarzinomzell-Linien der Effektivität von Standard-Chemotherapeutika mindestens ebenbürtig ist. Jedoch müssen diese Ergebnisse mit Primärgewebe reproduziert werden.