Der Superinfektionsschutz bei der Tuberkulose (Schluß)

Der Superinfektionsschutz bei der Tuberkulose1

Zusammenfassung

Eigene Experimente, die mit Hilfe des Überlebensversuches durchgeführt wurden, ergaben u. a.: Der Überlebensversuch an Mäusen, Meerschweinchen und Kaninchen zeigt, daß minimal infizierte Tiere einen tuberkulösen Superinfekt länger überleben als zuvor nicht infizierte. Der Superinfektionsschutz erreicht sein Maximum, wenn zwischen Vakzination und Superinfekt 2 bis 6 Wochen liegen. Die maximale Schutzwirkung wird mit verschiedenen Impfstämmen zu verschiedener Zeit erreicht. In bestimmten Grenzen besteht keine deutliche Abhängigkeit der Schutzwirkung von der Vakzinationsdosis. Der Vakzinationsort hat keine entscheidende Bedeutung. Saprophytäre (apathogene) Mykobakterien, z. B. der Friedmann-Stamm, zeigten keine Schutzwirkung, während avirulente Varianten der pathogenen Tuberkelbakterien (BCG; H37Ra) gegen virulente Superinfekte gut schützten. Bei Mäusen bewirkt eine virulente subkutane Vakzination einen deutlichen Schutz gegenüber der i.v. Superinfektion mit demselben virulenten Tuberkelbakterienstamm; an Meerschweinchen oder Kaninchen läßt sich dieser Effekt nicht zeigen, da bei diesen Tieren schon die subkutane Applikation der virulenten Bakterien zu einer schnell verlaufenden Tuberkulose führt. Daraus ergibt sich, daß ein Superinfektionsschutz gegenüber virulenten Tuberkelbakterien nur mit pathogenen Arten (Mycobact. tuberculosis, Mycobact. bovis, Mycobact. microti = Volebazillus) zu erzielen ist. Als pathogen sind solche Mykobakterien zu bezeichnen, die bei der Auseinandersetzung mit Makroorganismen zur Bildung eines typischen tuberkulösen Herdes führen. Diese Fähigkeit haben pathogene Keime auch dann, wenn sie abgetötet sind. Der Pathogenitätsfaktor ist wahrscheinlich unter den Tuberkulophosphatiden zu suchen. Zur Erzeugung der Krankheit Tuberkulose bedarf ein Keim außer der Pathogenität im erläuterten Sinne der Fähigkeit zur intravitalen Vermehrung, die als Virulenz bezeichnet werden kann. Scheinbare Virulenz kann man jedoch abgetöteten pathogenen Keimen durch Adjuvantien verleihen, die einen langdauernden Kontakt zwischen den Pathogenitätsfaktoren und dem Gewebe ermöglichen, so daß es unter dem Bilde einer „Generalisation” zu einer „Tuberkulose” ohne lebende Erreger kommt. Für die Virulenz sind außer den Eigenschaften der Keime auch Eigenschaften des infizierten Organismus mitbestimmend, so ist z. B. der BCG für Goldhamster virulent. Änderungen dieser Faktoren sind für die Aktivierung inaktiver Tuberkulosen verantwortlich; sie können in extrem seltenen Fällen zur BCG-Tuberkulose beim Menschen führen. Das Mycobacterium avium steht in seiner Superinfektionsschutzleistung zwischen den Saprophyten und den humanen und bovinen Tuberkelbakterien. Die noch nicht genauer klassifizierten skotochromogenen, photochromogenen und andere atypische Stämme aus menschlichen Krankheitsherden verhalten sich wie die aviären Tuberkelbakterien. Auch mit abgetöteten Bakterien kann man einen Superinfektionsschutz erreichen, wenn man die Vakzinationsdosis hoch und die Infektionsdosis niedrig wählt. Der Vakzinierungseffekt toter Keime läßt sich durch Adjuvantien steigern. Versuche zur Erzeugung eines Superinfektionsschutzes mit heterologen Vakzinen waren im wesentlichen negativ. Nur mit Poliomyelitisvakzine und einem avirulenten Tetanusstamm ließ sich eine geringe Schutzleistung erreichen. Bemerkenswert ist, daß der Vakzinationseffekt durch gleichzeitige Chemotherapie nicht behindert, sondern eher noch gesteigert wird. Akute aktive Tuberkulosen bewirken im Experiment keinen irgendwie erkennbaren Superinfektionsschutz. Eine eindeutige Zuordnung der Schutzwirkung zu einzelnen Fraktionen der Leibessubstanz der Tuberkelbakterien ist bisher nicht möglich gewesen. Ebensowenig ließen sich sichere ursächliche Beziehungen zwischen den allergisierenden Wirkungen und dem Superinfektionsschutz finden, weshalb begrifflich zwischen Allergie und Superinfektionsschutz bei der Tuberkulose getrennt wird. Aus Gewebekulturversuchen und anderen Untersuchungen läßt sich schließen, daß der Superinfektionsschutz im wesentlichen in einer Verbesserung der ohnehin vom Organismus ausgeübten natürlichen Tuberkulostase besteht, weshalb man das Phänomen nicht als ein immunbiologisches, sondern als einen Bestandteil des Infektionsablaufes betrachten könnte. Die beschriebenen Versuche zeigen, daß der Wert der BCG-Impfung nicht nur aus den statistischepidemiologischen Mitteilungen beim Menschen, sondern vielleicht noch sicherer aus dem Experiment ableitbar ist.

Summary

Survival experiments in mice, guineapigs and rabbits showed that animals infected with minimal doses were able to survive tubercular superinfection longer than those not so infected. The protective effect against superinfection was maximal 2–6 weeks after the initial infection, depending on the bacterial strain used. Within certain limits there was no definite correlation between protective effect and the vaccination dose, nor was the site of vaccination of significance. Saprophytic (apathogenic) mycobacteria, e.g. the Friedmann strain, produced no protective effect, while avirulent variants of pathogenic tubercle bacilli (BCG; H37Ra) provided good protection against superinfection with virulent organisms. In mice a subcutaneous vaccination with virulent organisms provided definite protection against intravenous superinfection with the same virulent strain of tubercle bacillus, while this effect was not demonstrable in guinea-pigs and rabbits, in which subcutaneous injection of virulent bacteria led to rapidly progressive tuberculosis. From this it is concluded that protection against superinfection with a virulent strain of tubercle bacillus is only achieved with a pathogenic form (M. tuberculosis, M. bovis, M. microti). Mycobacteria are designated as “pathogenic”, if they cause the production of typical tubercular foci in the infected organism: this capacity is possessed by the pathogenic bacilli even when they have been killed. The “pathogenecity factor” probably resides within the phosphatide fraction of the tubercle bacillus. — The development of tuberculosis as a disease requires not only pathogenicity of the microorganism, but also the capacity of intravital multiplication, which is defined as “virulence”. Apparent virulence can be conferred upon killed pathogenic microorganisms by adjuvants which secure prolonged contact between the “pathogenicity factor” and a given tissue. “Generalization” may then produce tuberculosis without a living micro-organism. Virulence, however, is determined not only by properties of the micro-organism, but also by the properties and conditions of the infected organism. Thus BCG is virulent for the Golden Hamster. Changes in these several factors are responsible for the activation of a previously inactive tuberculosis; in very rare instances they may even lead to BCG tuberculosis in man. — Mycobacterium avium confers a protective effect against tubercular superinfection which is half-way between the saprophytes and human or bovine tubercle bacilli. The as yet insufficiently classified scotochromogenic, photochromogenic, or otherwise atypical strains isolated from human lesions behave like M. avium. — Protection against superinfection can be achieved even with killed bacteria, if the vaccination dose is high and the infecting dose low; furthermore, the protective effect of killed bacteria can be augmented by adjuvants. However, heterologous vaccines have failed to provide protection, except for a slight effect produced by poliomyelitis vaccine and vaccine of an avirulent tetanus strain. The protective effect is, if affected at all, actually slightly increased with simultaneously administered chemotherapy. — It has so far proved imposible to assign the protective effect to any one fraction or component of the tubercle bacillus or to establish a definite causal relationship between allergizing effect and protection against superinfection. It is thus necessary strictly to distinguish allergy from protection against superinfection. Tissueculture experiments and other studies indicate that protection against superinfection largely acts by improving the organism's natural protective mechanisms: it is thus not simply an immunological phenomenon but part of the biological course of an infection. The described experiments show that the value of BCG vaccination can be deduced not only from human epidemiological data, but also—and perhaps even better—from experimental results.

Resumen

La protección contra la reinfección en la tuberculosis (Conclusión)

Experimentos propios, realizados con la ayuda del ensayo de supervivencia, dieron, entre otros, los resultados siguientes: La prueba de supervivencia practicada en ratones, cobayas y conejos, muestra que animales sometidos a una infección mínima, sobreviven una reinfección tuberculosa por más tiempo que los no infectados con anterioridad. La protección contra la reinfección alcanza su grado máximo intermediando de 2 a 6 semanas entre la vacunación y la sobreinfección. El efecto profiláctico máximo se logra con diversas cepas de vacuna en tiempo diferente. Dentro de límites determinados no hay ninguna dependencia patente del efecto protector respecto de la dosis de vacunación. El lugar de vacunación no tiene importancia decisiva. Micobacterias saprofíticas (apatógenas), v. gr. la cepa de Friedmann, no manifestaban ningún efecto inmunizador, mientras que variantes avirulentas de las bacterias de tuberculosis patógenas (BCG; H37Ra) ofrecían una buena protección de reinfecciones virulentas. Una vacunación virulenta subcutánea ocasiona en ratones una protección manifiesta frente a la reinfección intravenosa con la misma cepa virulenta de bacterias de tuberculosis; en cobayas o conejos no se puede comprobar este efecto, puesto que en estos animales basta ya la aplicación subcutánea de las bacterias virulentas para dar lugar a una tuberculosis de evolución rápida. De aquí resulta que una protección contra la reinfección por bacterias de tuberculosis virulentas se puede lograr solamente con especies patógenas («Mycobact. tuberculosis», «Mycobact. bovis», «Micobact. microti»). Hay que considerar patógenas aquellas micobacterias que en la lucha con macro-organismos conducen a la formación de un foco tuberculoso típico. Gérmenes patógenos poseen esta capacidad aun cuando hayan sido muertos. El factor del poder patógeno ha de buscarse probablemente entre los tubérculofosfátidos. Un germen necesita para la producción de la enfermedad tuberculosa, además del poder patógeno en el sentido explicado, de la capacidad de multiplicación intravital, que puede designarse como virulencia. No obstante, cabe otorgar virulencia aparente a gérmenes patógenos muertos por medio de medios ayudantes que posibiliten un contacto de duración larga entre los factores del poder patógeno y el tejido, sobreviniendo una «tuberculosis» sin agentes vivos bajo el cuadro de una «generalización». Respecto de la virulencia son codeterminantes también, además de las propiedades de los gérmenes, propiedades del organismo infectado; así, por ejemplo, el BCG es virulento para el roedor llamado «Cricetus auratus». Modificaciones de tales factores son responsables de la activación de tuberculosis inactivas; en casos extremadamente raros pueden dar lugar a la tuberculosis de BCG en el hombre. El «Mycobacterium avium» se halla situado, en cuanto a su potencia profiláctica contra la reinfección, entre los saprofitos y las bacterias de tuberculosis humana y bovina. Las cepas escotocromógenas, fotocromógenas y otras atípicas, todavía sin clasificación más precisa, procedentes de focos patológicos humanos, se comportan como las bacterias de la tuberculosis de las aves. También con bacterias muertas se puede lograr una protección contra la reinfección, siempre que se elija una dosis de vacuna alta y una dosis de infección baja. El efecto de vacunación de gérmenes muertos puede aumentarse por medios ayudantes. Ensayos de producir con vacunas heterólogas una protección contra la reinfección resultaron negativos en lo esencial. Sólo con vacunas poliomielíticas y una cepa avirulenta de tétanos fué posible lograr una potencia protectora escasa. Es digno de anotar que el efecto de vacunación no es impedido por una quimioterapia simultánea, sino que antes bien es aumentado. Tuberculosis activas agudas no ocasionan en el experimento ninguna protección contra la reinfección reconocible de alguna manera. Hasta ahora no ha sido posible atribuir de un modo inequívoco el efecto protector a fracciones determinadas de la substancia corporal de las bacterias de la tuberculosis. Tampoco fué posible hallar relaciones causales seguras entre las acciones alergizantes y la protección contra la reinfección, por lo cual se hace en la tuberculosis la distinción conceptual entre alergia y profilaxis contra la reinfección. De ensayos con cultivos tisulares y de otras investigaciones se puede deducir que la protección contra la reinfección consiste esencialmente en un perfeccionamiento del poder tuberculostático natural, ejercido ya por el mismo organismo, por lo cual se podría considerar el fenómeno no como inmunobiológico, sino como componente del transcurso de la infección. Los ensayos descritos enseñan que cabe deducir el valor de la vacunación con BCG no sólo de las comunicaciones estadísticoepidemiológicas relativas al género humano, sino tal vez con más seguridad del experimento.