Zusammenfassung
Nach Gabe von Arzneimitteln, die wie Phenytoin (Diphenylhydantoin) im Organismus kumulieren,
stellen sich verschiedene Spiegel im Plasma und damit auch an den Rezeptoren der Zellen
ein. Solche Substanzen werden aufgrund ihrer Lipoidlöslichkeit nicht über die Nieren
ausgeschieden, sondern mit Hilfe eines hydroxylierenden Enzymsystems in der Leberzelle
unwirksam und ausscheidungsfähig gemacht. Die Höhe des konstanten Spiegels im Organismus
ist abhängig von der Enzymmenge. Je höher die Diphenylhydantoin-Konzentration im Plasma
ist, desto langsamer wird die Substanz abgebaut. Die Kapazität dieses Enzymsystems
ist begrenzt. Dadurch kann es, wenn die täglich applizierte Dosis zu hoch oder die
Enzymmenge zu gering ist, zu einem fast unbeschränkten Anstieg der Plasmakonzentration
und damit auch der in den Zellen vorhandenen Mengen an Diphenylhydantoin kommen. Wirkung
und Nebenwirkungen sind abhängig von dem Diphenylhydantoin-Spiegel, der sich während
der Kumulation einstellt. Nebenwirkungen können bereits bei einer Konzentration von
mehr als 20 µg/ml Serum auftreten. Bei einem Spiegel von 40 µg/ml tritt das Vollbild
der toxischen Wirkung deutlich in Erscheinung. Der behandelnde Arzt ist also gezwungen,
die zu verabreichende Dosis dem Einzelfall anzupassen, am einfachsten anhand des erreichten
Serumspiegels. Er kann bei einer Therapie mit Arzneimitteln, die wegen ihres langsamen
Abbaus kumulieren und schnell toxische Konzentrationen erreichen, nicht vorsichtig
genug sein. Er sollte stets daran denken, daß bereits die übliche Normdosis bei der
hohen Variation der Arzneimitteloxydation im Laufe der Behandlung Überdosierungserscheinungen
hervorrufen kann.
Summary
When drugs are administered which, like diphenylhydantoin, accumulate in the organism,
differing levels of the drug occur in plasma and with it at the cell receptors. Because
of their solubility in lipids these drugs are not eliminated by the kidney but are
made inactive and excretable via an hydroxylating enzyme system in the hepatic cells.
Constancy of the level in the organism depends on the amount of enzyme. The higher
the concentration of diphenylhydantoin, the slower the metabolic breakdown, because
the capacity of the enzyme is limited. For this reason an almost unlimited rise of
plasma concentration and with it also of the amount of diphenylhydantoin in the cells
may occur, if the daily dose is too high or the amount of enzyme too low. Effects
and side-effects depend on the level of diphenylhydantoin which is reached during
the time of accumulation. Side-effects may occur at a concentration of above 20 µg/ml.
At a level of 40 µg/ml the full picture of toxicity sets in. It is necessary for the
dosage to be individualized, which is done most easily by measuring the serum level.
It cannot be done carefully enough if treatment is with drugs which accumulate because
of their slow breakdown and quickly reach toxic concentrations. Because of the great
variability of drug oxidation the side-effects due to overdosage occur even at the
usually employed dose range.
Resumen
La importancia de la acumulación y eliminación para la dosificación de difenilhidantoína
Tras la administración de medicamentos que se acumulan en el organismo, como la difenilhidantoína,
se presentaron diferentes índices en el plasma y, con ello, también en los receptores
de las células. Estas substancias no se eliminan por los riñones debido a su liposolubilidad,
sino que se inactivan en la célula hepática con ayuda de un sistema enzimático hidrolizante
y se hacen aptas para su eliminación. La intensidad del índice constante en el organismo
es dependiente de la cantidad de enzimas. Cuanto más elevada sea la concentración
plasmática de difenilhidantoína, tanto más lentamente se cataboliza esta substancia.
La capacidad de este sistema enzimático es limitada. Por ello, cuando la dosis diaria
aplicada es muy alta o la cantidad de enzimas muy baja, puede originarse un aumento
casi ilimitado de la concentración plasmática y con ello también de la cantidad de
difenilhidantoína existente en las células. La acción y los efectos secundarios son
dependientes del índice de difenilhidantoína que aparece durante la acumulación. Los
efectos secundarios pueden aparecer ya en una concentración superior a 20 µg/ml de
suero. En una concentración de 40 µg/ml se manifiesta claramente el cuadro completo
del efecto tóxico. El médico encargado de este tratamiento está obligado, por consiguiente,
a amoldar la dosis administrada a cada caso en particular, lo más fácil a base del
índice sérico alcanzado. El nunca tomará suficientes precauciones en una terapéutica
con medicamentos que se acumulan por su lento catabolismo y que alcanzan rápidamente
concentraciones tóxicas. El debería pensar siempre que ya la dosis normal habitual,
en la elevada variación de la oxidación de los medicamentos, puede dar lugar a manifestaciones
de sobredosificación en el curso del tratamiento.
