Wirkungsmechanismen von Benzodiazepinen

Zusammenfassung

Der Einfluß von fünf wasserlöslichen Benzodiazepinen auf Nervenzellmembranen wurde durch intrazelluläre Messungen elektrischer Potentiale an Ganglienzellen der Meeresschnecke Aplysia californica untersucht. Die Benzodiazepine reduzieren in Konzentrationen ab 0,25 mM den Overshoot und die Anstiegssteilheit, besonders aber die Abfallgeschwindigkeit von Aktionspotentialen. Sie verändern das spontane Entladungsmuster; in einzelnen Zellen kommt es zu Salvenentladungen, in den beiden Riesenzellen zu regelmäßigen Oszillationen des Membranpotentials. Die Amplituden cholinerger EPSPs werden stark reduziert, und nach längerer Einwirkung von Benzodiazepinen wird ihre Auslösung völlig blockiert. Mittels elektrophoretischer Applikation von Acetylcholin wurde der direkte Einfluß der Benzodiazepine auf den ACh-Rezeptor untersucht. Bahnende, depolarisierende Antworten wurden reduziert oder blockiert, bei hemmenden, hyperpolarisierenden Antworten wurden Chlorid-Ionen-abhängige Anteile ebenfalls reduziert oder blockiert, während Kalium-Ionen-abhängige Anteile weitgehend unbeeinflußt blieben. Die Effekte auf das Aktionspotential und die ACh-Antworten aller untersuchten Benzodiazepine, nämlich Medazepam (Nobrium^®), Chlordiazepoxid (Librium^®), Oxazepam (Serax^®), Flurazepam (Dalmadorm^®) und Ro 21-3981/001, waren nahezu identisch, so daß die beschriebenen Wirkungen als typisch für die Benzodiazepine angesehen werden können, unabhängig von der Seitenkette der einzelnen Substanz. Mit den vorgelegten Daten wird neben der Beeinflussung neuronaler Übertragung durch Benzodiazepine auch ein deutlicher Hinweis auf Angriffspunkte an der nichtsynaptischen Zellmembran gegeben.

Summary

The influence of five water soluble benzodiazepines on neurones of the marine mollusc Aplysia californica was studied using intracellular microelectrode techniques. The slope (dV/dt) of action potential repolarization is strongly reduced by benzodiazepines in concentrations over 0,25 mM in contrast to a smaller reduction in overshoot and rate of rise of the depolarizing phase. The spontaneous firing pattern is also affected, in some cells leading to a bursting pattern and in the two giant cells, to a regular oscillation of the membrane potential. The amplitude of cholinergic EPSPs is strongly reduced and with lengthy drug treatment fully blocked. By means of electrophoretic application of Acetylcholine the effects of the benzodiazepines on the cholinergic receptor itself were studied. Excitotory, depolarizing, responses were reduzed or completely blocked as were those inhibitory, hyperpolarizing, responses which are Cl^- dependant The K⁺ dependant hyperpolarizing responses, however, remained largely unaffected by the benzodiazepines. The actions of all the benzodiazepines studied, namely Medazepam (Nobrium^®), Chlordiazepoxide (Librium^®), Oxazepam (Serax^®), Flurazepam (Dalmadorm^®) and Ro 21-3981/001, on the action potential and ACh-responses were essentially identical so that the described effects can be considered as characteristic of the benzodiazepine class of drugs and were not dependant upon the different side chains of the individual substances. The data presented indicate that, besides an effect on interneuronal transmission, the benzodiazepines have a significant action on the non-synaptic neuronal membrane.