Parkinson's Syndrome – Modern Therapy, Known Facts and Unanswered Questions

Summary

Parkinson's syndrome is the result of damage to the extrapyramidal motor system. Most frequently it is the substantia nigra and specifically its black zone which is damaged. However, an akinetic rigid syndrome can also be caused by foci in the neostriatum, as is true in Wilson's disease or by lesions predominant in the pallidum as in carbon monoxide intoxication, oligemia, or heavy metal poisoning. It is assumed that the actual cause is invariably a depletion of the dopaminergic transmitter system, the main tract of which originates in the substantia nigra and extends to the striatum. This is the hypothesis underlying the modern treatment of Parkinson's syndrome, which is an attempt to reactivate the depleted dopamine centers in the brain stem through repletion. For this purpose its precursor levodopa is administered because this, in contrast to dopamine, passes through the blood-brain barrier. A marked antiakinetic effect has already been observed after small doses ranging up to 200 mg orally or intravenously. After Cotzias had introduced treatment with large levodopa doses ranging up to 9 g/die, spectacularly successful results were obtained, not only in terms of the akinesia but also of the rigidity and tremor. The most important effect is the restoration of the “set” function of the motor system. The gastrointestinal side effects can be avoided by a cautious build-up of dosage; however, occasional ischemic complications and psychotic reactions can not be averted.

However this therapy with high doses of levodopa for long periods is of limited value owing to the onset of manifestations of extrapyramidal irritation and final loss of motor function that generally do not appear until after 18 months of high-dosage treatment. The dyskinetic phases are initially welcomed by the patients, who only feel “free” in a motor sense during hyperkinetic periods. Yet the oral hyperkinesias are not simply unpleasant side effects but are warning signals, while subsequently developing genealized hyperkinesias are harbingers of impending collapse of motor faculties. Episodes of akinetic immobility increase in frequency until the reactivity of the kinetic system is almost completely lost. If levodopa is administered concomitantly with a decarboxylase inhibitor to avoid the higher doses, this loss of motor function occurs even sooner.

It is not yet certain that levodopa actually exerts its effects by substituting for a transmitter substance that is in short supply. The elicited involuntary movements do suggest action on the striatum. However, the arousal effect and mental stimulation, the similarity to amphetamine effect, the flooding of the entire brain with dopamine and its metabolites, as well as the continuing dopamine depletion of the basal ganglia despite long-term levodopa therapy in Parkinson patients seem to indicate instead that the activity of levodopa extends to the brain as a whole.

The problems presented by Parkinson's syndrome are becoming more acute with the reported increase in its incidence, particularly the incidence of “idiopathic” cases, the causes of which are, by definition, unknown. As a possible explanation we may bear in mind that some of the centers in the ventral brain stem are particularly sensitive, probably owing to their late phylogenetic expansion and concurrent interlinkage with old inherited metabolic systems. These sensitive structures may be vulnerable to the following potentially noxious factors in particular: slow virus infections, toxic substances from the environment, and possibly the administration of certain drugs in excessive doses and for unduly long periods. A painstaking history-taking in younger Parkinson patients especially might serve to widen our knowledge of substances that act upon the brain stem and may help us to avoid them if they are harmful or perhaps to utilize them if they could be used as a carrier molecule.

Zusammenfassung

Das Parkinsonsyndrom entsteht nach einer Schädigung des extrapyramidal-motorischen Systems, meistens der Substantia nigra, besonders deren schwarzer Zone. Jedoch kann sich ein akinetisch-rigides Syndrom auch entwickeln bei Herden im Neostriatum, wie im Falle der Wilson'schen Krankheit oder auch bei Herden vorwiegend in den Pallida wie nach Vergiftung mit Kohlenmonoxyd, nach Oligämien oder Schwermetallvergiftungen. Man sieht heute die eigentliche Ursache in einer mangelhaften Ausstattung des dopaminergen Überträgersystems, dessen Hauptbündel in der Substantia nigra entspringt und zum Striatum zieht. Auf diese Hypothese gründet sich die moderne Behandlung des Parkinsonsyndroms als Versuch, die entleerten Dopaminzentren des Hirnstamms aufzufüllen und damit neu zu aktivieren. Dazu wird die Vorstufe Laevodopa zugeführt, weil dieses im Gegensatz zu Dopamin die Bluthirnschranke passiert. Bereits nach geringen Dosen bis zu 200 mg p.o. oder i.v. wurde ein deutlicher Antiakinese-Effekt beobachtet. Nachdem Cotzias die Behandlung mit hohen Dosen Laevodopa bis 9 g pro die eingeführt hatte, traten überraschende Erfolge hervor, die nicht nur die Akinese, sondern auch Rigor und Tremor zur Rückbildung brachten. Der Kern der Wirkung besteht in Wiederherstellung der “set”-Funktion des motorischen Systems. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen konnten vermieden werden durch vorsichtigen Dosisanstieg. Gelegentliche ischämische Komplikationen und psychotische Reaktionen waren allerdings nicht zu umgehen.

Diese Behandlung mit hohen Dosen Laevodopa während längerer Zeitabschnitte ist jedoch von begrenztem Erfolg, da allmählich extrapyramidale Reizerscheinungen hervortreten, die endlich gefolgt werden vom Verfall der motorischen Funktion. Dies geschieht gewöhnlich nicht vor Ablauf einer 18monatigen hochdosierten Behandlung. Die dyskinetischen Phasen werden anfänglich von den Patienten begrüßt, die sich nur motorisch “frei” fühlen während dieser hyperkinetischen Periode. Es muß jedoch hervorgehoben werden, daß diese nicht einfach als unangenehme Nebenwirkungen abgetan werden dürfen, da es sich tatsächlich um Warnsignale des Striatums handelt. Die anschließend sich entwickelnden generalisierten Hyperkinesen sind die direkten Vorboten für die zunehmenden Phasen akinetischer Unbeweglichkeit und den endlichen Zusammenbruch des kinetischen Systems. Wird Laevodopa zusammen mit einem Hemmstoff der Decarboxylase verabfolgt, um die höheren Dopadosen zu vermeiden, geht die motorische Funktion sogar noch früher verloren.

Es ist noch gar nicht sicher, daß Laevodopa tatsächlich wirkt über den Ausgleich einer mangelnden Überträgersubstanz. Wohl zeigen die auftretenden unfreiwilligen Bewegungen eine Wirkung auf das Striatum an. Doch sprechen der Weckeffekt und die psychische Stimulation, die Ähnlichkeit mit der Amphetaminwirkung, die Überflutung des ganzen Gehirns mit Dopamin und seinen Metaboliten wie auch der anhaltende Dopaminmangel in den Basalganglien trotz langdauernder Laevodopa-Behandlung der Parkinsonkranken für einen ausgebreiteten Angriffsort von Laevodopa am gesamten Gehirn.

Die Fragen, die das Parkinsonleiden aufwirft, werden drängender, da über eine Zunahme der Krankheitsfälle berichtet wird, besonders der idiopathischen Fälle mit unbekannter Ursache. Als mögliche Erklärung für die Anfälligkeit des phylogenetisch alten, schon von den Reptilien ererbten Hirnstammes könnte angeführt werden, daß einige der ventralen Zentren besonders empfindlich sein durften durch späte Entfaltung und gleichzeitige Verstrikkung in alte, ererbte Stoffwechselsysteme. Folgende potentiell schädigende Faktoren sollten mehr beachtet werden: Infektion mit trägen Viren sowie toxische Substanzen aus der Umgebung und möglicherweise gewisse Medikamente, zu lange und zu hochdosiert aufgenommen, mit bisher unerkannter Hirnstammaktivität.