Digital Computer Analyzed Awake and Sleep EEG (Sleep Prints) in Predicting the Effects of a Triazolobenzodiazepine (U-31, 889)

Summary

The effect of different dosages of a new Triazolobenzodiazepine derivative (U-31, 889), one dose of a control compound (flurazepam), and placebo, were investigated in the awake as well as the all-night sleep EEG and REM activity of healthy volunteers. The “classical” statistical methods of evaluation of the computer analyzed awake and sleep EEGs (sleep print) demonstrated that 1) the awake EEG could discriminate the new compound from placebo but not from the control compound; 2) sleep classification by computer was not very helpful in differentiating the drugs and placebo (except 2 mg. of the experimental compound); 3) REM activity is significantly decreased by all drugs as compared with placebo; 4) the computer analyzed EEG measurements during sleep, and particularly during total REM time, were most accurate in discriminating the experimental drug from placebo and from the control compound.

The experimental compound showed an EEG profile similar to anti-anxiety drugs. However, in higher dosages (1 and 2 mg.) a marked and long-lasting hypnotic effect was observed. Thus, we predicted that in high dosages the drug would be a good sedative-hypnotic, while the low dosages may have long-lasting “anti-anxiety” properties.

It was concluded that quantitatively analyzed EEG, sleep and REM measurements could be valuable instruments for classification, evaluation and prediction of the clinical effectiveness of new drugs. The application of “adaptive computation methods” based on linear and nonlinear analyses, not only confirmed the results of the “classical” statistical techniques but provided very important information regarding the effects of different “theoretical” dosages of the new compound.

^* Professor of Psychiatry and Associate Chairman

^** Research Associate

^*** Scientific Programmer/Analyst

^**** Senior Research Scientist – (Adaptronics, Inc. McLean, Va.)

Zusammenfassung

An Hand von Wach-EEGs, Schlaf-EEGs und der REM-Aktivität wurde die zentrale Wirksamkeit von drei verschiedenen Dosen eines neuen Triazolobenzodiazepinderivates (U-31, 889) im Vergleich zu Einzeldosen eines Kontrollpräparates (Flurazepam) und Plazebos bei normalen Versuchspersonen untersucht. “Konventionelle” statistische Auswertungsmethoden des mittels eines Digitalcomputers analysierten Wach- und Schlaf-EEGs sowie der “sleep prints” ergaben, daß 1) auf Grund des Wach-EEGs das neue Medikament wohl vom Plazebo, nicht aber vom Kontrollpräparat unterschieden werden konnte 2) die mittels Computers klassifizierten Schlafstadien nicht sehr aufschlußreich für die Differenzierung der psychoaktiven Medikamente und des Plazebos waren (2 mg der experimentellen Substanz ausgenommen) 3) die REM-Aktivität durch alle Medikamente im Vergleich zu Plazebo signifikant herabgesetzt war 4) die quantitativ analysierten EEG-Variablen während des Schlafes, insbesondere jedoch während der gesamten REM-Zeit am genauesten eine Diskriminierung der experimentellen Substanz sowohl von Plazebo als auch von der Kontrollsubstanz ermöglichten.

Die experimentelle Substanz zeigte ein EEG-Profil das dem eines Minor Tranquilizer ähnelte, doch wurde im höheren Dosisbereich (1 und 2 mg) eine starke und langandauernde hypnotische Wirkung beobachtet. Auf Grund dieser Befunde konnten wir voraussagen, daß U-31, 889 in höheren Dosen als gutes Sedativum bzw. Hypnotikum wirken wird, während es in niederen Dosen einen langandauernden anxiolytischen Effekt entwickeln könnte.

Auf Grund der Ergebnisse wurde die Schlußfolgerung gezogen, daß die quantitative Analyse von EEG-, Schlaf- und REM Variablen als ein wertvolles Instrument für die Klassifizierung, Beurteilung und Voraussage der klinischen Wirksamkeit neuentwickelter Medikamente dienen könnte. “Adaptive Computation Methods” – auf linearer und nicht linearer Analyse beruhend – bestätigten nicht nur die mittels “klassischer” statistischer Verfahren gewonnenen Resultate, sondern vermittelten auch wichtige Informationen bezüglich des Effektes von “theoretisch-fiktiven” Dosen der neuen Substanz U-31, 889.