Structure-Activity-Relationship in the Field of Phenothiazine Drugs^*

Summary

The results of EPR studies on the formation and the structure of phenothiazine radicals are interesting for several problems concerning the mechanism of Phenothiazine oxydation “in vivo”, the stereochemical properties of these drugs and their mechanism of action.

1. The different mechanisms of ring hydroxylation reaction can be correlated with the differences in their radical structure caused by substituents in the position 2 of the tricyclic system.

2. The redox activity of Phenothiazine derivatives can be correlated with the conformation at the ring nitrogen, which is influenced by the structure of the side chain. The formation of two invertomeres with different stereochemical and redox properties explains the occurence of two components of activity: for a neuroleptic action a quasi-equatorial arrangement at the ring nitrogen seems to be necessary and the antidepressant activity can be correlated with the quasi-axial structure.

3. Regarding the similiar radical structure of Phenothiazine- and Flavosemiquinone-derivatives an antimetabolic activity of Phenothiazine drugs may be assumed.

^* Parts of this paper have been presented at the VI^th European Meeting on Medicinal Chemistry, Brussels 14.–17.9.1970

Zusammenfassung

EPR-spektroskopische Untersuchungen zum Mechanismus der Radikalbildung bei Phenothiazin-Derivaten zeigen, daß elektronische und sterische Substituenteneffekte für den Mechanismus der Biotransformation, für die Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung der tricyclischen Psychopharmaka sowie für den Wirkungsmechanismus der Phenothiazin-Neuroleptika von Bedeutung sind.

1. Der Verlauf der Hydroxylierungsreaktionen “in vivo” läßt sich qualitativ und quantitativ mit den EPR-spektroskopisch ermittelten Substituenteneffekten in Beziehung setzen.

2. Bei einer Differenzierung der tricyclischen Psychopharmaka nach stereochemischen Moleküleigenschaften werden die Einflüsse von Substituenten auf die innermolekulare Beweglichkeit berücksichtigt. Eine Charakterisierung der verschiedenen sterischen Substituenteneffekte erlaubt eine Klassifizierung der einzelnen Wirkungskomponenten nach dynamisch-stereochemischen Gesichtspunkten: einer quasi-äquatorialen Anordnung der Seitenkette am tricyclischen System läßt sich die neuroleptische Wirkungskomponente zuordnen, während eine quasiaxial am Tricyclus angeordnete Seitenkette als charakteristisch für die antidepressive Wirkungskomponente angesehen wird.

3. Ein Vergleich der Ladungsverteilung in Phenothiazin- und Flavosemichinon-Radikalen zeigt, daß aufgrund der Ähnlichkeit beider tricyclischen Systeme eine Phenothiazin-Flavin-Wechselwirkung als Wirkungsmechanismus der Phenothiazin-Neuroleptika in Frage kommt. Phenothiazin-Derivate wären danach als Flavohydrochinon-Antimetaboliten und Phenothiazin-Radikalkationen als Flavosemichinon-Antimetaboliten aufzufassen.