Versuch einer stereochemisch-strukturellen Klassifizierung der Trizyklus-Psychopharmaka mit Einschluß der Dibenzo-bicyclooctadiene

Zusammenfassung

Das Wirkungsspektrum tri- und tetrazyklischer Psychopharmaka wird weitgehend bestimmt durch die drei Strukturelemente Grundskelett, Seitenkette und basischer Substituent. Dabei scheint der psychotrope Grundeffekt von der Topographie des Grundskelettes abzuhängen, während das Wirkungsprofil von der Struktur und Konstellation der Seitenkette beeinflußt wird.

Durch Definition von 4 sterischen Parametern – Biegungswinkel α, Annellierungswinkel β, Torsionswinkel γ und Distanz δ – läßt sich die Topographie des Grundgerüstes eindeutig festlegen. Es wird versucht, eine Korrelation zwischen diesen sterischen Parametern und den psychotropen Eigenschaften trizyklischer Systeme aufzufinden. Dabei ergibt sich, daß die Grundwirkung vorwiegend vom Biegungswinkel des Grundskelettes beeinflußt wird: Relativ flache Trizyklen induzieren neuroleptische Effekte, während eine ausgeprägte Biegung zu thymoleptischen Grundstrukturen führt.

Die Konstellation der Seitenkette erscheint für die Übertragung der durch das Grundskelett bedingten psychotropen Grundwirkung von wesentlicher Bedeutung. Konstellation C kann als optimaler Transmitter neuroleptischer Eigenschaften angesehen werden, während Konstellation D für die Übertragung thymoleptischer Effekte günstig erscheint.

In Übereinstimmung mit dieser Struktur-Aktivitäts-Hypothese stehen zwei neue, klinisch geprüfte Derivate des Dibenzo(b,e)bicyclo(2,2,2)octadiens. Beide Präparate zeigen antidepressive Eigenschaften, Hie am ausgeprägtesten bei dem in 1-Stellung durch eine Methylaminopropyl-Gruppe substituierten Derivat Ba-34 276 in Erscheinung treten. Eine Verkürzung der Seitenkette um zwei Kohlenstoffatome, Benzoctamin, hat ein Absinken der thymoleptischen Effekte zur Folge. Dagegen treten bei diesem Präparat psychisch beruhigende und anxiolytische Eigenschaften in den Vordergrund.

Summary

Tentative Stereochemical Classification of Tricyclic Psychotropic Drugs including Dibenzobicyclooctadienes.

The spectrum of activity of tricyclic and tetracyclic psychotropic Compounds results from the interaction of three structural elements: the tricyclic skeleton, the side chain and the basic substituent. Of these three structural features, it is the topology of the tricyclic skeleton that seems to determine the predominant psychotropic activity, while the structure and constellation of the side chain influence the activity profile.

The steric shape of the skeleton is definitely determined by four steric parameters: the bending angle α, the annellation angle β, the torsion angle γ and the interaromatic distance δ. An attempt to correlate these parameters with the psychotropic properties of various tricyclic psychopharmaceuticals indicates that the characteristic pharmacological action depends mainly upon the bending angle α of the tricyclic skeleton. A relatively flat molecule produces neuroleptic activity, while a pronounced bending of the skeleton gives rise to thymoleptic properties.

The structure and constellation of the side chain on the receptor site seems to play an essential part in the transmission of the psychotropic effects resulting from the topology of the tricyclic skeleton. It is postulated that constellation C acts as an optimal transmitter of neuroleptic effects, whereas side chains conforming to constellation D enhance the transmission of thymoleptic effects.

These new structure-activity hypotheses are in keeping with the therapeutic properties of two new, basically substituted dibenzo(b.e)bicyclo(2.2.2)octadiene derivatives. Both compounds show antidepressant properties. l-Methylaminopropyl-dibenzo(b.e)bicyclo(2.2.2)octadiene (Ba-34.276) is a potent thymoleptic that not only enhances drive and mood but has a bipolar action in that it effectively dampens agitation at the same time. Shortening of the basic side chain causes a radical change in the activity profile. Pharmacologial and clinical studies indicate that l-methyl-amino-dibenzo(b.e)bicyclo(2.2.2)octadiene (Benzoctamine)exerts properties characteristic of the minor-tranquillizer type of psychoactive drugs.